к л и н и ч е с к а я п р а к т и к а и з д о р о в ь е

1

2021

С О Д Е Р Ж А Н И Е

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ

международный мультимедийный электронный

научно-практический

иинформационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения

Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

Издается в Республике Беларусь с 2013 г.

Учредитель: Частное издательское унитарное предприятие ЮпокомИнфоМед

Главный редактор

Шарабчиев Ю.Т.

Редакционная коллегия

Пересада О.А. д.м.н. (председатель) Бова А.А. д.м.н.

Ластовка А.С. к.м.н. Манак Т.Н. д.м.н. Михайлов А.Н. д.м.н. Мохорт Т.В. д.м.н. Пономарев В.В. д.м.н. Смирнова Л.А. д.м.н. Титов Л.П. д.м.н. Ушакова Л.Ю. к.м.н. Шаковец Н.В. д.м.н.

Шусталик М.В. (отв. секретарь) Эйсмонт О.Л. д.м.н.

Ясевич Т.В.

Периодичность – 1 раз в полугодие

Адрес для переписки:

220004, Минск, ул. Короля, 51­-22. Тел. (017) 200-07-01,

моб. (029) 695 94 19 (Velcom)

Еmail:­ mo2013@tut.by www.mednovosti.by

Для сведения

Рукописи рецензируются независимыми специалистами

C информацией «К сведению авторов»

можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by Ответственность за достоверность

иинтерпретацию предоставленной информации несут авторы Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются

Дата выхода в свет15.07.2021 г.

Распространяется по подписке среди врачей и ученых медиков

Электронная подписка на сайте www.mednovosti.by

© «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», 2021

COVID-19

Михайлов А.Н., Нечипоренко А.С., Водянова О.В.

4КТ-семиотика COVID-19

Жуковская С.В., Можейко Л.Ф.

15Патология плаценты при COVID-19

Авдей Г.М., Кулеш С.Д.

Тревожные расстройства в общей

26терапевтической практике в условиях коронавирусной пандемии

Громова Ю.М., Бова А.А.

Некоторые аспекты ведения

32пациентов с сахарным диабетом при инфекции COVID-19

Костюк С.А., Симирский В.В., Горбич Ю.Л., Анисько Л.А., Полуян О.С.

41Цитокиновый шторм при COVID-19

Силивончик Н.Н.

Фамотидин: применение известного

53лекарственного средства для лечения COVID-19

Князева О.Р., Гончаров А.Е.

Перспективы и трудности создания

63вакцин против COVID-19

Манак Т.Н., Матвеев А.М., Луцкая И.К., Юдина Н.А.

74Организация стоматологической помощи при коронавирусных инфекциях

87Рекомендации по организации оказания стоматологической помощи в условиях пандемии COVID-19

4

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

птомы (диарея, симптомы пораже- ния желудочно-кишечного тракта). Следует учитывать и то, что болезнь может протекать бессимптомно [1, 3, 4, 6, 15, 17].

Различают легкую, среднюю и тяжелую формы COVID-19 [1, 3, 5].

Убольшинства пациентов с тяже- лым течением на первой неделе за- болевания развивается пневмония. К факторам риска тяжелого течения относят пожилой возраст, сахарный диабет, ишемическую болезнь серд- ца, артериальную гипертензию и хроническую обструктивную болезнь легких. Течение патологического процесса можно разделить на 4 ста- дии: раннюю (0–4 дня), прогрессиро- вания (5–8), пиковую (9–13), разре- шения (>14 дней).

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК) реко- мендована к применению [1]:

–в амбулаторных условиях у па- циентов с подозрением на COVID-19 (в том числе после рентгенографии ОГК);

–в стационарных условиях у лиц с подозрением или верифицированной COVID-19. КТ проводят в день госпи- тализации, повторно через 2–3 суток при отсутствии терапевтического эф- фекта, через 5–7 – при отсутствии или улучшении динамики симптомов и для оценки готовности к выписке.

Согласно консенсусному заяв- лению общества Флейшнера, ко-

торое было опубликовано 7 апре- ля 2020 года [10]:

–КТ-визуализация не показа- на пациентам с подозрением на COVID-19 и умеренными клинически- ми признаками, без факторов риска прогрессирования заболевания;

–КТ-визуализация показана ли- цам с установленным COVID-19 и прогрессированием дыхательной недостаточности;

–в условиях ограниченных ресур- сов (как это было в Ухане, регионах Италии и Испании) КТ-визуализация показана для медицинской сорти- ровки пациентов с подозрением на COVID-19, имеющих клиниче- ские признаки заболевания сред- ней тяжести и его высокую веро- ятность до получения результатов тестирования.

Кроме того, следует учитывать

идополнительные риски [9]:

–истощение ограниченных ре- сурсов средств индивидуальной за- щиты (СИЗ);

–повышенный риск передачи ви- руса (персоналу, пациентам и ли- цам, осуществляющим уход);

–лучевая нагрузка.

На основании данных обследова- ния 105 пациентов с разной степе- нью выраженности клинико-рентге- нологической картины и изученных зарубежных публикаций по актуаль- ному вопросу определены подходы к диагностике COVID-19. При прове-

5

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

дении КТ ОГК к типичным рентгено- логическим проявлениям вирусной пневмонии (в том числе COVID-19) относятся [1, 3–5, 12, 16, 18]:

–многочисленные уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» преимущественно округлой формы, различной протяженности с/ без консолидации (рис. 1);

–утолщение междолькового интер- стиция по типу «булыжной мостовой» (англ. «crazy-paving» sign) (рис. 2);

–периферическая, мультилобар- ная локализация;

–поражение чаще носит двусто- ронний характер (в настоящее время описаны только единичные случаи одностороннего поражения).

Дополнительные признаки:

–участки консолидации, перило- булярные уплотнения (рис. 3);

–симптом воздушной бронхо- граммы, тракционные бронхоэктазы (рис. 4);

–плевральный выпот, гидрото- ракс (двусторонний, преобладает слева).

Вышеописанные признаки преиму- щественно определяются на 5–12-е сутки заболевания.

Следует четко разграничи- вать понятия «матовое стекло» и консолидация.

Матовое стекло – участки, по- хожие на туманное уплотнение легких, с сохранением контуров

6

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

7

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

лы описания КТ ОГК для пациентов

сподозрением на COVID-19.

Радиологическое общество

Северной Америки (RSNA) выпустило согласованное заявление, одобренное Обществом торакальной радиологии

иАмериканским колледжем радиоло- гии (ACR), которое подразделяет ре- зультаты КТ ОГК на четыре категории для стандартизации радиологических отчетов по взаимосвязи КТ-признаков с инфекцией COVID-19 [11].

Типичные признаки:

–периферические, мультифокаль- ные, двусторонние, уплотнения легоч- ной ткани по типу «матового стекла», с/ без консолидации или утолщением ме- ждолькового интерстиция по типу «бу- лыжной мостовой» (рис. 5);

–признак обратного гало или другие признаки организующей пневмонии.

Сомнительные признаки:

–отсутствие вышеописанных ти- пичных изменений на КТ-сканах;

–наличие мультифокально- го, диффузного, прикорневого или одностороннего уплотнения легочной ткани по типу «матово- го стекла», с/без консолидации, не имеющей определенного рас- пределения, не округлой формы, не периферической локализации (рис. 6);

–единичные очень маленькие по площади уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», не окру-

глой формы, не периферической локализации.

Нетипичные признаки:

–отсутствие вышеописанных ти- пичных изменений на КТ-сканах;

–изолированные долевые или сегментарные участки консолидации без симптома «матового стекла»;

–единичные мелкие узелки (на- пример, центрилобулярные, по типу «дерева в почках»);

–легочные кавитации;

–менее выраженные интралобу- лярные уплотнения с плевральным выпотом.

Отрицательно для пневмонии: КТ-признаки пневмонии отсутству- ют (нет зон консолидации и участков «матового стекла»).

В марте 2020 года рабочая груп- па по стандартизированной отчет- ности COVID-19 Голландской ассо- циации радиологов (NVvR) предло- жила систему COVID-19 Reporting

Рисунок 5. Типичные признаки COVID-19: усторонние, мультифокальные округлые периферические участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла»

8

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

and Data System (CO-RADS), что- бы обеспечить едино-образие ра- диологических протоколов [4, 8].

Взависимости от результатов КТ по оценке CO-RADS присваивается от 1 до 5 баллов. Первое исследо- вание, в котором изучалось исполь- зование CO-RADS, выявило прием- лемый уровень вариации между на- блюдателями, с показателем каппы Флейса 0,47 (среднее 0,24 для PI- RADS и 0,67 для Lung-RADS) [4].

Классификация согласно Голландской ассоциации радиологов

–CO-RADS 0 определяется, если ни одна из пяти категорий не может быть установлена в связи с неполным или недостаточным качеством скани- рования, например, ввиду наличия серьезных артефактов из-за кашля или дыхательных движений.

– CO-RADS 1 выставляется в случае очень низкого уровня по-

дозрения на вовлечение паренхимы легких при COVID-19, к этой катего- рии относят следующие изменения: легкая или распространенная фор- ма эмфиземы, перифиссуральные узелки, опухоли легких или пнев- мофиброз. Данная категория иден- тична категории «отрицательно для пневмонии».

–CO-RADS 2 предполагает низ- кий уровень подозрения на вовлече- ние паренхимы легких при COVID-19, включает в себя признаки: «дерево

впочках», центрилобулярные узел- ки, долевые или сегментарные зоны консолидации, участки кавитации. Они аналогичны тем, которые содер- жатся в категории «Нетипичные при- знаки» консенсуса RSNA.

–CO-RADS 3 подразумевает не- однозначные результаты вовлече- ния паренхимы легких при COVID-19, включает признаки: прикорневые

9

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

участки по типу «матового стекла», однородные обширные зоны «мато- вого стекла» с/без сохранения вто- ричных легочных долек или «матовое стекло» в сочетании с равномерным утолщением междольковых перего- родок, с/без плеврального выпота

вотсутствие других типичных при- знаков КТ. Данная категория так- же включает небольшие уплотнения по типу «матового стекла», которые не являются центрилобулярными (иначе CO-RADS 2) или не располо- жены близко к висцеральной плевре (иначе CO-RADS 4). Кроме того, сюда же относят случаи наличия зон кон- солидации, совместимые с организу- ющей пневмонией без других типич- ных результатов COVID-19. Эта катего- рия частично совпадает с категорией «Сомнительные признаки» консенсу- са RSNA, но включает случаи с более низкой вероятностью COVID-19.

–CO-RADS 4 предполагает вы- сокий уровень подозрения на вов- лечение паренхимы легких при COVID-19 на основании результа- тов КТ. Основные КТ-признаки по- хожи на признаки, определяемые при CO-RADS 5, но их распреде- ление не связано с висцераль- ной плеврой или они расположе- ны строго с одной стороны, имеют преобладающее перибронхососу- дистое распределение или сочета- ются с тяжелыми диффузными ра- нее существовавшими изменения-

ми в легочной ткани. CO-RADS 4 включает в себя признаки кате- гории «Сомнительные признаки» консенсусного заявления RSNA, которые связаны с более высокой вероятностью COVID-19.

–CO-RADS 5 предполагает очень высокий уровень подозрения на вовлечение паренхимы легких при COVID-19 и требует наличия хотя бы одного паттерна, соответствующего временному эволюционному разви- тию COVID-19 на момент исследова- ния. Типичные обязательные призна- ки: мультифокальные двусторонние уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», расположенные субплеврально и/или по ходу междо- левых щелей. По мере прогрессиро- вания заболевания появляются утол- щение междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой», участ- ки консолидации легочной ткани, ха- рактерные для организующей пнев- монии, по мере развития патологи- ческого процесса возникает признак обратного гало. Дополнительные признаки свидетельствуют в пользу наличия COVID-19: симптом воздуш- ной бронхограммы, увеличение кали- бра периферических легочных сосу- дов. Таким образом, CO-RADS 5 во многом идентичен «Типичным призна- кам» заявления консенсуса RSNA.

Типичные КТ-признаки для ка- ждой из стадий инфекции COVID-19 приведены в таблице 1 [1, 3–5, 7].

10

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

11

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

12

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

типу «матового стекла» и консо- лидации в сочетании с ретикуляр- ными изменениями, плевральный выпот (двусторонний, преоблада- ет слева), вовлечение паренхимы легкого >75%.

Авторы отмечают, что данная классификация используется толь- ко для средней и высокой степени вероятности КТ-картины вирусной пневмонии COVID-19. Процент по- ражения оценивается отдельно по каждому легкому. Степень измене- ний определяется по легкому с наи- большим поражением (вне зависи- мости от наличия постоперационных изменений).

Зависимость тяжести общего состояния от характера и степени выраженности рентгенологических признаков по данным КТ ОГК пред- ставлена в таблице 2 [1].

Дифференциальную диагности- ку следует проводить с вирусны- ми пневмониями другой этиологии, атипичными бактериальными пнев- мониями, другими интерстициаль- ными заболеваниями легких, оте- ком легких, лекарственно-индуци- рованными пневмонитами, а при утолщении междолькового интер- стиция по типу «булыжной мосто- вой» также следует учитывать воз- можность наличия острого респи-

раторного ди-стресс-синдрома

увзрослых, легочного альвеоляр- ного протеиноза [1, 4].

Заключение

Диагностика инфекции COVID-19 основана на комплекс- ном применении клинических, рентгенологических и лабора- торных методов исследования. Учитывая высокую контагиозность данной инфекции и постоянную не- обходимость проведения лучевых методов исследования, следует максимально защитить работников отделений лучевой диагностики.

Упациентов с легким/средним течением при положительной ди- намике может наблюдаться пол- ное восстановление воздушности легочной ткани.

Упациентов с тяжелым течени- ем при прогрессировании заболе- вания может наблюдаться отри- цательная динамика: увеличение распространенности интерстици- альных изменений, трансформа- ция симптома «матового стекла»

вгрубые ретикулярные изменения либо в массивные участки консо- лидации легочной ткани. Оценить последствия для легочной ткани у пациентов после перенесенной инфекции COVID-19 мировому со- обществу еще предстоит.

КТ ОГК с учетом ее высокой чувствительности помогает в по- становке диагноза, мониторинге течения заболевания, играя важ- ную роль в принятии клинических решений при лечении COVID-19.

13

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

ЛИ Т Е Р А Т У Р А

1.Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интер- претация результатов: Препринт № ЦДТ – 2020 – II. Версия 2 от 17.04.2020 / Сост. С.П. Морозов, Д.Н. Проценко, С.В. Сметанина [и др.] // Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». – Вып.65. – М., 2020. – 78 с.

2.Михайлов А.Н., Малевич Э.Е., Хоружик С.А. Лу- чевая визуализация основных болезней легких / Под ред. А.Н. Михайлова. – Минск, 2012. – 260 с.

3.Михайлов А.Н. Лучевая диагностика корона- вирусной инфекции (COVID-19): Учеб.-метод. модуль / А.Н. Михайлов, Э.Е. Малевич., О.В. Во- дянова. – Минск, 2020. – 20 с.

4.COVID-19 / Dr Daniel J. Bell, et al. – https:// radiopaedia.org/articles/covid-19-3.

5.COVID-19. – Radiology Assistant. – https:// radiologyassistant.nl/chest/lk-jg-1#chest-ct-ct- involvement-score.

6.Hui D.S., Azhar I.E., Madani T.A., et al. // Int. J. Infect. Dis. – 2020. – Vol.91. – P.264–266.

7.Pan F., Ye T., Sun P., et al. // Radiology. – 2020. – Vol.295, Iss.3. – P.715–721.

8.Prokop M., W van Everdingen, T. van Rees // Radiology. – 27.04.2020. – https://doi.org/10.1148/ radiol.2020201473.

9.	Raptis C.A.,	Hammer M.M.,	Short R.G.,
et	al. // A.J.R. –	16.04.2020. –	Doi: 10.2214/

AJR.20.23202.

10.Rubin G.D., Ryerson C.J., Haramati L.B., et al. // Radiology. – 07.04.2020. – https://doi.org/10.1016/j. chest.2020.04.003.

11.Simpson S., Kaj F.U., Abbara S., et al. // Radiol. Cardiothoracic Imaging. – 2020. – Vol.2, N2. – https://doi.org/10.1148/ryct.2020200152.

12.Wang D., Hu B., Hu C., et al. // JAMA. – 2020. – Vol.323, Iss.11. – P.1061–1069.

13.WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 – 11 March 2020”. Who. int. 2020.

14.World Health Organization, Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report – 120. 2020. https:// www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ situation-reports/20200519-covid-19-sitrep-120. pdf?sfvrsn=515cabfb_2.

15.Zhang L., Liu Y. // J. Med. Virol. – 2020. – Vol.92, Iss.5 – P.479–490.

16.Zhao W., Zhong Z., Xie X., et al. // A.J.R. – 2020. – Vol.214, Iss.5. – P.1072–1077.

17.Zhu N., Zhang D., Wang W., et al. // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol.382, Iss.8. – P.727–733.

18.Zu Z.Y., Jiang M.D., Xu P.P., et al. // Radiology. – 2020. – https://doi.org/10.1148/radiol.2020200490.

14

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

лияние вируса SARS-CoV-2 Ви вызываемого им заболевания COVID-19 на состояние функ- циональной системы «мать – пла- цента – плод» представляет значи- тельный научно-практический инте- рес, что обусловлено глобальным распространением COVID-19 и от- сутствием однозначных данных о его

влиянии на течение беременности. Известно, что SARS-CoV-2 отно-

сится к семье коронавирусов, име- ющих общие характерные особен- ности: это одноцепочечные инкапсу- лированные РНК-вирусы со сложным геномом. SARS-CoV-2 обладает ме- нее выраженной патогенностью

всравнении с наиболее опасными представителями семьи коронави- русов (SARS-CoV и MERS-CoV), од- нако ассоциирован со значительно более тяжелым течением заболе- вания в сравнении с относительно безвредными вирусами, которые вы- зывают у человека широко распро- страненные острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) с нетя- желым течением: HCoV-OC43, HCoV- HKU1, HCoV-229E и HCoV-NL63 [1].

Быстрое глобальное распростра- нение вируса можно объяснить сле- дующими особенностями:

–способность передаваться от человека к человеку;

15

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

–аэрозольный и контактно-быто- вой пути передачи;

–возможность вируса длительно существовать на поверхностях;

–высокий индекс репродукции (2,5–3) [1].

Коэффициент летальности от COVID-19, согласно статистическим данным, может достигать 16%. Среди стран с наиболее высокими коэф- фициентами летальности COVID-19 можно выделить следующие: Бельгия (16,1%), Франция (15,2%), Италия (14,5%) и Великобритания (14,1%) [2, 3].

Согласно данным отчета Всемирной организации здраво- охранения от 14.06.2020 года, об- щее число подтвержденных случа- ев заболевания COVID-19 достигло 7 670 887; отмечено более 427 097 летальных исходов [4].

На данный момент отсутству- ют основания полагать, что бере- менность является фактором риска тяжелого течения COVID-19, в от- личие от инфекций SARS и MERS [5–7]. Однако, согласно резуль- татам систематического обзора и мета-анализа D. Di Mascio и соавт. (2020), заболевание COVID-19 ассо- циировано со статистически значи- мым возрастанием риска преждев- ременных родов и преэклампсии,

сувеличением доли оперативного родоразрешения и ростом перина- тальной смертности [8].

Известно, что для ряда вирусных за- болеваний характерны специфические изменения в плаценте, например, для цитомегаловирусной инфекции – ин- фильтрация стромы ворсин лимфоци- тами и плазмоцитами, отложения ге- мосидерина в строме и вокруг сосудов, некроз ворсин, очаговый или диффуз- ный виллузит и интервиллузит [9]. В пу- бликации W. Ng и соавт. (2006) были описаны изменения в плацентах у жен- щин с заболеванием SARS (тяжелый острый респираторный синдром): пери- виллезные и субхориальные отложения фибрина, крупные очаги аваскуляризи- рованных ворсин, инфаркты ворсин [10].

Очевидно, что гистологическое ис- следование плаценты позволит более глубоко изучить влияние вируса SARS- CoV-2 на состояние функциональной системы «мать – плацента – плод».

Выявление вируса SARS-CoV-2 в плаценте

Впервые визуализация вириона SARS-CoV-2 в плаценте была описа- на 8 мая 2020 года G. Algarroba и со- авт. в журнале «American Journal of Obstetrics and Gynecology». С помо- щью трансмиссионной электронной микроскопии были обнаружены ви- рионы SARS-CoV-2 в микроворсинах синцитиотрофобласта и мезенхиме терминальных ворсин [11].

Исследуемая плацента получена от беременной 40 лет (паритет бере- менности – 3, паритет родов – 2), ко- торая была госпитализирована в от-

16

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

17

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

ная инфильтрация, а также скопле- ние Т-лимфоцитов, что обнаружили при иммуногистохимическом иссле- довании для выявления CD68 и CD3. Проведено иммуногистохимическое исследование ткани плаценты (обна- ружение spike-белка, характерного для SARS-CoV-2) и выделение РНК ви- руса SARS-CoV-2 методом гибридиза- ции in situ – выявлена преимуществен- ная локализация вируса в клетках син- цитиотрофобласта (рис. 2).

При проведении электронной ми- кроскопии были получены изображе- ния вирусных частиц SARS-CoV-2 в ци- тозоле клеток плаценты.

Также выполнено исследование методом полимеразной цепной ре- акции (ПЦР) в режиме реального вре- мени: подтверждено наличие вируса SARS-CoV-2 в плаценте, пуповине, слюне и моче пациентки. При секве- нировании генома вируса, выделен- ного из плаценты, установлено его

18

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

филогенетическое подобие другим SARS-CoV-2, обнаруженным в той же местности (Коннектикут, США) и за рубежом (Европа и Австралия) [12].

Патология плаценты при COVID-19

Встатье S. Chen и соавт. (2020) описаны результаты гистологическо- го исследования 3 плацент, получен- ных от женщин с подтвержденным COVID-19. Во всех 3 экземплярах об- наружено перивиллезное отложение фибрина, в 1 случае – множествен- ные инфаркты ворсин, еще в 1 – хо- рангиома (гемангиома плаценты)

[13].Также были опубликованы опи- сания двух клинических случаев са- мопроизвольного прерывания бе- ременности во втором триместре у женщин с COVID-19, при которых выявлена плацентарная патология [12, 14]. В публикации D. Baud и со- авт. (2020) описан острый воспали- тельный процесс в плаценте, в кото- рой методом ПЦР было подтвержде- но наличие вируса SARS-CoV-2. При гистологическом исследовании вы- явлена смешанная воспалительная инфильтрация субхориального про- странства (скопление нейтрофилов и моноцитов) и отложения фибри- на в межворсинчатом пространстве. Также отмечено наличие фуникулита (воспаление соединительной ткани пуповины), что предполагает острую воспалительную реакцию со стороны плода. Наличие инфекций, вызван-

ных бактериями, грибами и вирусами (кроме SARS-CoV-2), было исключе- но на основании исследований, про- веденных методом ПЦР в режиме реального времени. Следовательно, воспалительные изменения были вызваны непосредственно вирусом SARS-CoV-2 (рис. 3).

Наиболее крупное исследова- ние влияния заболевания COVID-19 на состояние плаценты опубли- ковано E. Shanes и соавт. в жур- нале «American Journal of Clinical Pathology» 22 мая 2020 года [15].

Входе исследования изучены 16 плацент, полученных от женщин с ла- бораторно подтвержденным COVID-19.

Сцелью проведения сравнительного статистического анализа сформирова- ны 2 исторические контрольные груп- пы: контроль 1 – плаценты от 215 жен- щин с меланомой без метастазирова- ния в плаценту; контроль 2 – плаценты от 17 479 родильниц без COVID-19.

У 4 женщин в исследуемой груп- пе диагноз COVID-19 был выставлен за 25–34 дней до родов; у 2 пациен- ток – за 6–7 дней до родов; у 10 – коронавирусная инфекция выявле- на при поступлении в стационар для родоразрешения. У 10 (62,5%) бе- ременных COVID-19 протекал с на- личием клинической симптоматики, при этом двум пациенткам требова- лось проведение оксигенотерапии. Необходимости в искусственной вентиляции легких и материнской

19

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

20

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

21

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

ная артериопатия, атероз и фибри- ноидный некроз, гипертрофия стенок артериол. Также в плацентах от ро- дильниц с COVID-19 отмечено нали- чие центральных (1/15) и перифе- рических (3/15) инфарктов ворсин, агглютинация ворсин (3/15); ускорен- ное созревание ворсин (2/15).

Признаки плодной мальперфузии обнаружены в 12 случаях из 15 иссле- дуемых, однако статистически значи-

мые различия по суммарной частоте выявления в сравнении с исторически- ми контрольными группами отсутствуют (р1–2=0,1; р1–3=0,09). Достоверно чаще в сравнении с контролем встречались отдельные патологии: замедленное со- зревание ворсин и хорангиоз. Важно отметить, что хорангиоз в двух случа- ях обнаружен у женщин с бессимптом- ным течением COVID-19. Выявление хорангиоза при COVID-19 интересно

22

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

23

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

знаки плодной мальперфузии были обнаружены в сочетании с макро- скопическими аномалиями пупови- ны (расхождение сосудов пупови- ны в районе прикрепления), кото- рые могли бы привести к подобным

изменениям. В остальных случа- ях наиболее вероятным фактором, повлиявшим на возникновение па- тологических процессов в плацен- те, авторы считают заболевание COVID-19.

24

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Однако в публикациях E. Shanes

исоавт. (2020) и R. Baergen и соавт. (2020) отмечено, что выборки являются недостаточно крупными для того, чтобы можно было с уверенностью заявить о достоверном наличии прямых причин- но-следственных отношений между ин- фицированием вирусом SARS-CoV-2 и патологией плаценты [15, 20].

Заключение

Получены доказательства наличия вируса SARS-CoV-2 в плаценте: генети- ческий материал вируса выделен с ис- пользованием метода полимеразной цепной реакции, геном вируса секве- нирован и идентифицирован; также ви- рионы визуализированы при проведе- нии электронной микроскопии.

Уженщин с заболеванием COVID-19 обнаружены признаки па- тологии плаценты, свидетельствую- щие о нарушении как материнско- го, так и плодового кровотока (мате- ринская и плодная мальперфузия). Среди наиболее часто встречаю- щихся изменений: децидуальная ар- териопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артери- ол, хорангиоз, интрамуральное отло- жение фибрина и наличие межвор- синчатых тромбов.

Очевидно, что изучение плацент, полученных от женщин с COVID-19, позволит более глубоко и полно из- учить влияние вируса SARS-CoV-2 на функциональную систему «мать – плацента – плод», что в свою очередь

даст возможность оптимизировать подходы к оказанию медицинской по- мощи беременным с COVID-19.

ЛИ Т Е Р А Т У Р А

1.Dömling A., Gao L. // Chemistry. – 2020. – Vol.6, N6. – P.1283–1295.

2.Mortality Analyses [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://coronavirus.jhu.edu/data/ mortality. – Дата доступа: 14.06.2020.

3.Khafaie M., Rahim F. // Osong Public Health Res. Perspect. – 2020. – Vol.11, N2. – P.74–80.

4.WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// covid19.who.int/. – Дата доступа: 14.06.2020.

5.Yu N., et al. // Lancet Infect Dis. – 2020. – Vol.20, N5. – P.559–564.

6.Yang H., et al. // J. Infect. – 2020. – Vol.81, N1. – e40–e44.

7.Schwartz D. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.archivesofpathology.org/doi/10.5858/ arpa.2020-0901-SA. – Дата доступа: 14.06.2020.

8.Di Mascio D., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. – 2020. – Vol.2, N2. – P.100–107.

9.Lindholm K., O’Keefe M. // Arc. Pathol. Labor. Med. – 2019. – Vol.143, N5. – P.639–642.

10.Ng W., et al. // Pathology. – 2006. – Vol.38, N3. – P.210–218.

11.Algarroba G., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// www.ajog.org/article/S0002-9378(20)30549-4/ fulltext. – Дата доступа: 15.06.2020.

12.Hosier H., et al. // medRxiv [Электронный ре- сурс]. – Режим доступа: https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2020.04.30.20083907v3. – Дата доступа: 15.06.2020.

13.Chen S., et al. // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. – 2020. – Vol.49, N5. – P.418–423.

14.Baud D., et al. // JAMA. – 2020. – Vol.323, N21. – P.2198.

15.Shanes E., et al. // Am. J. Clin. Pathol. – 2020. – Vol.154, N1. – P.23–32.

16.Petersen S., et al. // Case Rep. Obstet. Gynecol. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// www.hindawi.com/journals/criog/2017/5610945. – Дата доступа: 17.06.2020.

17.Suzuki K., et al. // Congenital Anomalies. – 2009. – Vol.49, N2. – P.71–76.

18.Redline R. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2015. – Vol.213, N4. – S21–S28.

19.Song J., et al. // Military Med. Res. – 2020. – Vol.7, N1. – P.19.

20.Baergen R., Heller D. // Pediatr. Dev. Pathol. – 2020. – Vol.23, N3. – P.177–180.

25

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

26

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

27

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

28

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

чу, имея лишь синдромологический диагноз [14].

Впервую очередь, практикую- щему врачу нужно научиться видеть «трудного» пациента. На что обра- тить внимание? Это и перечисленные выше соматические жалобы (серд- цебиение, перебои и боли в сердце, одышка и чувство нехватки воздуха, поносы, запоры, боли в животе, ком

вгорле), это и психические симпто- мы (неусидчивость, невозможность расслабиться, пугливость, беспокой- ство по поводу возможных в буду- щем неудач и конфликтов, трудности

всосредоточении, снижение рабо- тоспособности, нарушения засыпа- ния, ощущение внутренней дрожи и т.д.), отсутствие терапевтического эффекта от проводимого нозологи- ческого лечения, а также результаты тестирования по госпитальной шкале тревоги и депрессии (данная шкала доступна в различных вариантах на бумажных носителях и в сети).

Большинство людей, лично по- страдавших от коронавируса, пере- живут острое стрессовое расстрой- ство, у части населения останется глубокий след от пережитого в виде затяжных тревожных расстройств, депрессивных эпизодов, невроти- ческих нарушений, что сейчас уже представляется как «коронавирус- ный синдром». Считают, что это пси- хическое расстройство затронет до 10% пострадавшего населения, но наиболее тяжелые его проявления

будут видны через 6 месяцев после начала катастрофы [11]. Вот почему важна своевременная профилакти- ка в виде фармакотерапии и психо- терапевтической поддержки.

Необходимо упорядочить режим труда и отдыха, устранить (по воз- можности) или минимизировать при- чины эмоционального перенапряже- ния, обратить внимание на общее укрепление организма [10].

Важным методом эффективной коррекции является когнитивно-по- веденческая терапия, разработан- ная Аароном Беком (1964), основной целью которой является изменение дисфункции мышления и поведения.

Целесообразно прибегать к ме- тодам психотерапии, психофизиче- ским методам самопомощи (ауто- генная тренировка, методы глубокого медленного дыхания, метод прогрес- сивной мышечной релаксации, мето- ды осознанной медитации и др.).

Большую эффективность демон- стрирует арт-терапия, дэнс-терапия, кинотерапия, библиотерапия, музы- котерапия, терапия цветом и обра- зами [10].

Эффективны современные ап- паратные, компьютеризированные методы психологической разгрузки

сиспользованием биологически-об- ратной связи. Целесообразны об- разовательные программы по ос- воению рациональной организации труда и отдыха, тайм-менеджмент, упорядочение жизнедеятельности,

29

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

30

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

врологического стационара рексе- тин оказался эффективен не только при паническом расстройстве, но и при других заболеваниях, сопрово- ждающихся тревогой, – соматизиро- ванной дистимии, «маскированной» депрессии, мигрени, головной боли на- пряжения, других хронических болевых синдромах [4]. Имеется опыт исполь- зования рексетина у пациентов с со- матическими заболеваниями и сопут- ствующими тревожно-депрессивными расстройствами. Так, рексетин можно применять с гипотензивными, «сосуди- стыми», кардиологическими, противо- диабетическими и другими средства- ми, нередко необходимыми пациентам по жизненным показаниям. При этом установлено, что он не вызывает при- выкания или зависимости [5]. Рексетин обладает благоприятным профилем безопасности. Основными побочными эффектами при его приеме являются головная боль, тошнота и другие га- строэнтерологические изменения, на- рушения сна и сексуальная дисфунк- ция. Побочные эффекты не выражены

исамостоятельно регрессируют в те- чение первых недель приема препара- та. Кардиобезопасность пароксетина представляется доказанной [17].

Препарат существенно облегча- ет состояние пациентов, уменьша- ет интенсивность и частоту возникно- вения ТР и улучшает качество жизни. Отчетливые анксиолитические свой- ства рексетина при хорошей перено-

симости позволяют рекомендовать его к использованию в амбулаторной практике для лечения смешанных тре- вожно-депрессивных состояний.

ЛИ Т Е Р А Т У Р А

1.Бобров A.C., Петрунько O.B., Ковалева A.B., Павлова О.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2005. – №11. – С.17–22.

2.Давидовский С. // Медицинский вестник. – 2020. – №18. – С.16.

3.Дзяк Л.А., Цуракаленко Е.С. // Семейная меди- цина. – 2016. – №5. – С.55–59.

4.Дмитриев О.В. // Русский медицинский жур- нал. – 2005. – №22. – С.36–40.

5.Ениколопов C. // Український ревматологечний журнал. – 2008. – №2 (32). – C.27–28.

6.Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В., Чахава В.О. // Русский медицинский журнал. – 2007. – №24. – С.35–41.

7.Психическое и эмоциональное состояние медицинских работников в период пандемии COVID-19. – www.jamanetwork.com

8.Ретюнский К.Ю., Хмельнова И.В., Малько- ва Е.Б. // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2005. – №6. – С.15–22.

9.Румянцева Г.М., Степанов А.Л., Лявина Т.М. // Международный неврологический журнал. – 2009. – №5. – С.22–29.

10.Соколова Л.П. // Невроньюс. – 2020. – №3. – С.2–6.

11.Соловьева Н.В., Макарова Е.В., Кичук И.В. // Рус- ский медицинский журнал. – 2020. – №6. – С.34–40.

12.Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. // Лечащий врач. – 2009. – №5. – С.26–31.

13.Тонгий Н.В. // Вестник семейной медицины. – 2006. – №3. – С.7–9.

14.Усова Н.Н. // Медицинский вестник. – 2020. – №21. – С.18.

15.Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. // Московский психотерапевтический журнал. – 1999. – №2. – С.14–18.

16.Bollmann A.F., Seitz W., Prisse C. // J. Hazard Mater. – 2016. – Vol.15. – P.204–215.

17.DeVane C.L. // Psychopharmacology Bulletin. – 2003. – Vol.37 (Suppl.1). – P.29–41.

18.Pulissolo A., Maniere F. // Encephale. – 2007. – Vol.33. – P.32–38.

19.Sheehan D.V., Mao C.G. // Psychopharmacology Bulletin. – 2003. – Vol.37 (Suppl.1). – P.64–75.

31

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Вянваре 2020 года мир столкнул- ся с ранее неизвестной корона- вирусной инфекцией COVID-19,

вызываемой зооантропонозным РНК-содержащим вирусом SARS- CoV-2, впервые зарегистрирован- ной и описанной в декабре 2019 года

вкитайском городе Ухань. Наряду с артериальной гипертензией и ише- мической болезнью сердца (ИБС), сахарный диабет (СД) является од- ним из наиболее распространенных коморбидных состояний у пациентов с COVID-19 [2, 8]. Коморбидность лиц с COVID-19 является предиктором риска тяжелого течения заболевания и неблагоприятных исходов, что свя-

зано как с возрастающей вероятно- стью декомпенсации хронического заболевания, так и со спецификой поражения вирусом различных орга- нов и систем. Риск быть инфициро- ванным коронавирусной инфекцией

упациентов с СД не превышает ри- ска для популяции в целом. Однако хроническая гипергликемия оказы- вает негативное влияние на иммун- ную систему, повышая риск разви- тия инфекционного процесса и его осложнений [4, 9].

Данные систематических обзо- ров, мета-анализов и регрессионных мета-анализов показывают, что диа- бет ассоциирован с высокой частотой

32

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

33

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Имеются данные, что пациенты

сСД2 имеют повышенный риск вы- раженного воспалительного ответа на инфекцию, включая так называ- емый «цитокиновый шторм» – гипе- риммунный ответ с развитием гипер- цитокинемии с повреждением легоч- ной ткани, других органов и систем [2, 6]. «Цитокиновый шторм» характе- ризуется неконтролируемой продук- цией провоспалительных цитокинов

сразвитием острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности. Скрининг на гипе- рактивацию механизмов воспаления (ферритин, тромбоцитопения, высо- кочувствительный СРБ или СОЭ) по- зволит идентифицировать пациентов, прогноз у которых можно улучшить

спомощью иммуносупрессии (стеро- иды, иммуноглобулины, селективные ингибиторы цитокинов).

Таким образом, имеющиеся на се- годня данные позволяют утверждать, что повышенный риск тяжелого течения и летальности у лиц с СД при инфекции COVID-19 обусловлен:

–декомпенсацией СД с разви- тием диабетического кетоацидоза, лактацидоза, гипогликемии;

–наличием других дополнитель- ных факторов риска (ожирение, ку- рение, сердечно-сосудистая патоло- гия, онкологические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, патология печени и хрониче- ская болезнь почек);

–возрастом старше 60 лет;

–иммунной дисфункцией при деком- пенсации СД с развитием «цитокинового шторма».

Существуют, как минимум, два специ-фических механизма, кото- рые играют роль при коронавирус- ной инфекции у пациентов с СД. Восприимчивость к коронавиру- су связывают с наличием рецеп- торов ангиотензинпревращающе- го фермента 2 (АПФ2) в нижних дыхательных путях, которые явля- ются основными рецепторами для S-пептида (поверхностного глико- протеина) MERSCoV­ (возбудитель ближневосточного респираторно- го синдрома) и SARS-­CoV-2 (воз- будитель COVID-19). Причем срод- ство S-пептида последнего к рецеп- торам АПФ2 человека в 10–20 раз превышает таковое у MERS-CoV. Редуцируя экспрессию АПФ2 и тем самым снижая его защитный проти- вовоспалительный эффект, инфек- ция COVID-19 вызывает клеточное повреждение, гиперактивацию вос- паления и дыхательную недостаточ- ность. Острая гипергликемия уве- личивает экспрессию рецепторов АПФ2 на мембранах клеток, облег- чая тем самым проникновение виру- са в клетку. Хроническая гипергли- кемия снижает регуляцию экспрес- сии рецепторов АПФ2 в клетках, что делает их уязвимыми к воспа- лению и повреждающим эффектам вируса. Помимо этого, экспрессия АПФ2 на панкреатических β-клет-

34

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

ках может обусловливать прямое повреждающее действие вируса на β-клетки, что приводит к дефициту инсулина. Итальянские коллеги со- общали о частых случаях диабети- ческого кетоацидоза у госпитали- зированных пациентов с COVID-19,

атакже о большей потребности в инсулине в сравнении с неинфи- цированными пациентами с СД. Точные механизмы этой выражен- ной инсулинорезистентности, зна- чительно превышающей инсулино- резистентность при других крити- ческих состояниях, пока не ясны. Кроме того, предполагается, что в дальнейшем реконвалесценты COVID-19 будут иметь повышенный риск развития CД [5].

Установлено, что некоторые антидиа- бетические препараты увеличивают экс- прессию рецепторов АПФ2, что может способствовать проникновению вируса в клетку: аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 (пока не ясно, яв- ляется ли это свойство класс-эффектом всей группы агонистов рецепторов глю- кагоноподобного пептида-1 (арГПП1)), пиоглитазон, метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2).

Вторым потенциальным ме-

ханизмом взаимосвязи диабета

иCOVID-19 является роль фермен- та дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В исследованиях in vitro было уста- новлено, что ДПП-4 является функ- циональным рецептором для виру-

са MERS-CoV: антитела к ДПП-4 ин- гибировали воздействие вируса на культуру клеток. Поскольку ДПП-4 принимает участие не только в мета- болизме глюкозы и инсулина, но так- же активирует воспаление при СД2, предполагают, что использование сахароснижающих препаратов груп- пы иДПП-4 позволит за счет сниже- ния концентрации фермента улуч- шить терапевтические возможности

влечении COVID-19. Помимо иДПП- 4 противовоспалительным действи- ем обладают пиоглитазон, иНГЛТ-2, арГПП1 и инсулин.

23 апреля 2020 года в журна- ле The Lancet в разделе Diabetes & Endocrino-logy были опубликованы онлайн Европейские Практические рекомендации по ведению диабета у пациентов с COVID-19 [5]. В реко- мендациях указано, что:

1)диабет является одним из наибо- лее важных коморбидных состояний, обусловливающих тяжелое течение всех трех известных патогенных для человека коронавирусных инфекций;

2)в зависимости от региона от 20 до 50% пациентов с COVID-19 име- ют СД;

3)лица с диабетом имеют по- вышенный риск тяжелых осложне- ний, включая острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность;

4)диабет является фактором риска развития тяжелой пневмо- нии и сепсиса при вирусной инфек-

35

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

ции, которые возникают у около 20% пациентов;

5)по информации Центра по кон- тролю и предотвращению заболе- ваний Китая и других национальных центров здоровья и клиник, риск фа- тального исхода от COVID-19 у боль- ных СД до 50% выше, чем у лиц без диабета.

Исходя из накопленного за время пандемии опыта, были приняты кон- сенсунсные рекомендации по вопро- сам ведения пациентов с СД с точки зрения профилактики инфицирова- ния, ведения госпитализированных лиц

сCOVID-19, включая находящихся в от- делении интенсивной терапии.

Больные СД должны тщательно сле- довать рекомендациям по профилакти- ке заражения и самоизоляции, чтобы избежать инфицирования COVID‑19. При легком течении коронавирусной инфекции пациент с СД продолжает лечение амбулаторно. Рекомендуется учащение контроля гликемии каж- дые 4–6 часов с расширением питье- вого режима до 2–3 литров в сутки

сучетом сопутствующих заболеваний. Необходимо продолжить текущую са- хароснижающую терапию. При повтор- ном выявлении гипергликемии более 13,0 ммоль/л необходимо провести кон- троль кетоновых тел в моче или крови.

Среднетяжелое и тяжелое течение COVID‑19 у пациентов с СД является показанием к госпитализации [3].

В качестве целевых показателей контроля гликемии рекомендовано:

–поддержание гликемии в диа- пазоне 4–8 ммоль/л. Для «хрупких» пациентов нижняя граница гликемии должна составлять 5 ммоль/л;

–у госпитализированных реко- мендуется проведение постоянно- го мониторинга гликемии, при этом время нахождения в пределах це- левых уровней гликемии должно со- ставлять более 70% (для «хрупких» пациентов – более 50%). Время в ги- погликемии ≤3,9 ммоль/л – менее 4% (для «хрупких» пациентов – ме- нее 1%);

–целевой HbA1c – ниже 7%. Информация о предшествующих уров- нях HbA1c позволит дифференцировать острую и хроническую декомпенсации углеводного обмена.

Рекомендации по применению саха- ро-снижающих препаратов у пациен- тов с COVID-19

Метформин в большинстве совре- менных рекомендаций по лечению СД является препаратом первой линии. Помимо сахароснижающе- го действия, он обладает вазопро- тективным и гидроксихлорохи-но- подобным (противомалярийным) эффектами. Последний был опи- сан для Глюкофажа (препарат мет- формина гидрохлорида). Однако использование метформина может быть ограничено по причине гипок- сии и почечной недостаточности. Ассоциированный с ним лактатаци- доз или эугликемический/умерен- но гипергликемический кето-аци-

36

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

доз, связанный с приемом иНГЛТ-2, встречаются редко. Однако реко- мендовано прекращение их при- ема у лиц с тяжелыми симптома- ми COVID-19 для снижения риска острой метаболической декомпен- сации. Профилактическая отмена данных препаратов у амбулаторных неинфицированных пациентов или при отсутствии признаков серьез- ного течения COVID-19 не рекомен- дуется. Следует прекратить прием метформина у обез-воженных боль- ных из-за опасности развития лак- татацидоза. На фоне приема мет- формина у пациентов с COVID-19 необходим регулярный контроль функции почек в связи с высоким риском острого повреждения почек или хронической болезни почек. Предполагается прямое поврежда- ющее действие SARS-CoV-2 на эпи- телий почечных канальцев.

Сахароснижающие препараты группы иНГЛТ-2 хорошо переносят- ся в амбулаторных условиях, одна- ко при применении данного класса препаратов имеется риск развития кетоацидоза (за счет изменения ме- таболизма жиров) и гиповолемиче- ских событий (дегидратации), ко- торый способен увеличиваться на фоне любой инфекции. Поскольку COVID-19 может сопровождаться анорексией, обезвоживанием и бы- стрым ухудшением клинического статуса, на фоне приема иНГЛТ-2 повышается риск истощения объе-

ма и эугликемического кетоацидо- за. Существует общепринятая реко- мендация: если пациент госпитали- зируется для плановой хирургии или

всвязи с инфекцией, следует пре- кратить прием иНГЛТ-2 для исключе- ния дополнительного риска развития диабетического кетоацидоза. Во вре- мя любых респираторных инфекций нужно избегать инициации терапии препаратами группы иНГЛТ-2.

Рекомендуется тщательно контроли- ровать состояние пациентов на терапии арГПП1 во избежание дегидратации, по- скольку препараты могут вызывать тош- ноту и рвоту. Следует следить за доста- точным поступлением жидкости и регу- лярным приемом пищи.

Внастоящее время отсутствуют убедительные аргументы для прекра- щения терапии иДПП-4. Препараты данной группы обычно хорошо пе- реносятся, их прием может быть продолжен.

Производные сульфонилмочеви- ны повышают риск развития гипогли- кемии, в связи с чем следует избегать их применения у госпитализированных

втяжелом состоянии пациентов.

При тяжелом течении COVID-19 ре- комендуется отменить все сахаросни- жающие препараты, кроме инсулина, который является оптимальным вари- антом управления гликемией в крити- ческих состояниях. Поскольку за ру- бежом госпитализируются преиму- щественно лица с тяжелым течением COVID-19, все госпитализированные

37

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

сСД в условиях COVID-19 переводят- ся в основном на инсулин.

Не рекомендуется прекращать ра- нее проводимую инсулинотерапию. Контроль гликемии следует проводить каждые 2–4 часа с осторожной кор- ректировкой дозы инсулина в зави- симости от типа СД, коморбидных заболеваний и состояния здоровья.

Вариабельность гликемии, кото- рая оценивается посредством изуче- ния временной структуры гликемиче- ских кривых при непрерывном монито- рировании глюкозы, рассматривается как самостоятельный предиктор ослож- нений СД [1]. В одном из исследований китайских коллег было показано, что худший прогноз имели пациенты с пло- хим контролем диабета (в сравнивае- мых группах средний уровень HbA1с составлял 8,1% и 7,2%), а также лица

свысокой вариабельностью гликемии [7]. Следует избегать как чрезмерно- го повышения уровня глюкозы в крови, так и гипогликемий. Предпочтительно использовать сахароснижающие пре- параты, характеризующиеся низкой ва- риабельностью гликемии: иДПП-4, ар- ГПП1 и базальный инсулин.

Необходимо учитывать, что пре- параты, применяемые для лечения COVID-19, могут оказывать влия- ние на метаболизм глюкозы и вза- имодействовать с антидиабетиче- скими средствами. Например, ги- дроксихлорохин имеет доказанный гипогликемический эффект, что диктует необходимость соблюде-

ния осторожности при подборе доз

исвоевременной коррекции тера- пии у пациентов, получающих инсу- лин. Лопинавир/ритонавир являет- ся ингибитором цитохрома CYP3A и белков-­транспортеров и может уси- ливать гипогликемическое действие глибенкламида, ситаглиптина и вил- даглиптина за счет повышения их концентрации в крови.

Особое внимание следует уде- лять поддержанию водного баланса. Количество выпиваемой жидкости при развитии инфекции должно быть увеличено.

Нарушение функции почек. У ин- фицированных пациентов с СД сле- дует чаще мониторировать почеч- ную функцию, поскольку имеются ограничения по использованию при

нарушении азотовыделительной функции почек ряда сахароснижаю- щих препаратов: производных суль- фонилмочевины, иДПП-4, иНГЛТ-2 и ингибиторов α-глюкозидазы.

Наличие сердечной недостаточ- ности исключает использование тиоглитазонов.

Рекомендации по ведению паци- ентов с СД и COVID-19 в отделении интенсивной терапии [5].

–Рекомендуется переводить всех больных, находящихся в от- делении интенсивной терапии, на инсулинотерапию (подкожно или внутривенно).

–Своевременная диагностика новых случаев диабета.

38

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

–Выделение пациентов высо- кого риска: с ишемической болез- нью сердца, сердечной недостаточ- ностью, удлинением интервала QT (риск аритмий).

–Адекватная гидратация. В то же время необходимо учитывать, что чрезмерная инфузия жидко- сти может спровоцировать развитие отека легких на фоне их вирусного повреждения.

–Контроль биомаркеров.

Рекомендуется исходная оценка

иконтроль в динамике уровней BNP или NT-proBNP, тропонина, D-димера, скорости клубочковой фильтрации, ка- лия, креатинфосфокиназы.

–Управление уровнем глюкозы. Рекомендуется мониторинг газо- вого состава крови, исследование уровня кетонов в плазме или моче. Снизить вариабельность гликемии. Избегать гипогликемии. По возмож- ности, отказаться от использования стероидов.

–Рекомендуются тщатель-

ная оценка и коррекция уров- ня калия в плазмы, так как при COVID-19 часто развивается гипо- калиемия, предположительно свя- занная с индуцированным высоки- ми концентрациями ангиотензина-2 гипер-альдостеронизмом.

–Контроль других факторов риска: применение ингибиторов ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы, ста- тинов, соответствующая антикоагулянт- ная терапия.

Настоящие рекомендации ос- новываются на мнении экспер- тов и суммируют клинический опыт специалистов многих стран, при- обретенный в условиях пандемии COVID-19. Ожидаются результаты рандомизированных клинических исследований, которые позволят определить наиболее эффективную стратегию терапии различных кате- горий пациентов с СД в контексте инфекции COVID-19.

ЛИ Т Е Р А Т У Р А

1.Климонтов В.В., Мякина Н.Е. // Сахарный диа- бет. – 2014. – №2. – С.76–82.

2.Митьковская Н.П., Карпов И.А., Арутюнов Г.П. и др. // Неотложная кардиология и кардиоваску- лярные риски. – 2020. – Т.4, №1. – С.784–815.

3.Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / Времен- ные методические рекомендации МЗ РФ Вер- сия 7 (03.06.2020). – 166 с.

4.Allad R., Leclerc P., Tremblay C., Tannenbaum T.N. // Diabetes Care. – 2010. – Vol.33, N7. – P.1491–1493.

5.Bornstein S.R., Rubino F., Khunt K., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2020. – N8. – P.546–550.

6.Carioi B., Hadjadi S., Wargny M., et al. // Diabetologia. – 2020: DOI:10.1007/s00125-020-05180-x.

7.Chang C.-H., Wang J.-L., Wu L.-C., et al. // Open Forum Infect. Dis. – 2019: DOI: 10.1093/ofid/ofz358.

8.Chen Y., Gong X., Wang L., Guo J. Effects of hypertension, diabetes and coronary heart disease on COVID-19 diseases severity: a systematic review and meta-analysis. medRxiv 2020; published online March 30. DOI:10/1101/2020.03.25.20043133 (preprint).

9.Mandeep R. Mehra, et al. // New England J. Med. – 2020. – Vol.382. – e102: DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.

10.The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) / Chinese Center for Disease Control and Prevention. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team // CCDC Weekly. – 2020. – Vol.2, N8. – P.113–122.

39

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

41

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

42

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

43

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

заражения MERS-CoV для выделе- ния больших количеств противови- русных интерферонов индуцируются плазмоцитоидные дендритные клет- ки, а не мононуклеарные макрофаги

[45].Повышенные уровни содержания цитокинов и хемокинов в сыворотке крови у пациентов с MERS связаны с большим количеством нейтрофи- лов и моноцитов в легочных тканях и периферической крови, что позволя- ет предположить, что эти клетки мо- гут играть ведущую роль в патологии легких [27, 33, 35].

Сходные явления наблюдались у пациентов с инфекцией SARS-CoV. Выработка противовирусных интер- феронов ИФН 1-го типа (ИФН-α/β) является основополагающим звеном врожденного иммунного ответа на вирусные инфекции, а ИФН-1 – клю- чевая молекула, играющая антиви- русную роль на ранних стадиях забо- левания [1, 10]. Отсроченное высво- бождение ИФН на ранних стадиях инфекций, обусловленных SARS-CoV и MERS-CoV, не способствует анти- вирусному ответу организма [10]. Впоследствии быстро повышающий- ся уровень цитокинов и хемокинов привлекает многие воспалительные клетки, такие как нейтрофилы и мо- ноциты, что в результате приводит к избыточной инфильтрации клеток воспаления в ткани легких, вызывая их повреждение [9, 15].

Научные исследования свиде- тельствуют о том, что неуправляе- мый и/или чрезмерный цитокиновый/ хемокиновый ответ клеток, поражен-

ных SARS-CoV или MERS-CoV, может играть важную роль в патогенезе этих заболеваний [28, 38, 39, 55].

Экспериментальные модели на животных указывают на роль цито- кинов и хемокинов в воссоздании легочной иммунопатологии после инфицирования коронавирусом че- ловека HCoV. Несмотря на сходные титры вируса в дыхательных путях,

устарых приматов, инфицированных SARS-CoV, с большей вероятностью разовьется нарушение регуляции иммунного ответа, чем у молодых животных, приводя к более серьез- ному проявлению заболевания [47]. Вероятно, чрезмерный воспалитель- ный ответ в большей степени, чем титр вируса, может послужить причи- ной гибели старых приматов. Также

уинфицированных SARS-CoV мы- шей линии BALB/c степень тяжести заболевания старых особей зави- сит от ранней и непропорционально сильной активации генов воспале- ния, имеющей отношение к острому респираторному дистресс-синдро- му [43]. Быстрая репликация ви- русов SARS-CoV у мышей линии BALB/c приводит к отсроченному высвобождению ИФН-α/β, что со- провождается миграцией многих «воспалительных» мононуклеарных макрофагов [11]. Накопившиеся мо- нонуклеарные макрофаги получают сигналы активации посредством ре- цепторов ИФН-α/β на их поверхно- сти и вырабатывают больше моно- цитарных хемоатрактантов (CCL2, CCL7 и CCL12), что, в свою очередь,

44

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

45

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

46

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

патологией, и степень их повышения положительно коррелирует с уровнем смертности [54].

Цитокиновый шторм также явля- ется ключевым фактором, опреде- ляющим клиническое течение вне- легочной полиорганной недоста- точности. Это частично объясняет признаки внелегочной функциональ- ной недостаточности органов (повы- шение содержания печеночных фер- ментов и креатинина), наблюдаемые

унекоторых пациентов с COVID-19 без дыхательной недостаточности, что позволяет предположить, что ци- токиновый шторм является причиной повреждений тканей и органов, не от- носящихся к легким [48].

Таким образом, цитокиновый шторм является причиной острого респираторного дистресс-синдро- ма и/или внелегочной полиорганной недостаточности и важным факто- ром обострения течения COVID-19 и даже смерти.

Японские ученые выяснили, что именно может способствовать раз- витию цитокинового шторма, кото- рый приводит к острому респира- торному дистресс-синдрому у па- циентов с COVID-19 [34, 46, 50]. На данный момент известно, что SARS- CoV-2 проникает в клетки человека при помощи рецептора ACE2 и фер- мента TMPRSS2. Однако цитоки- новый шторм и острый респиратор- ный дистресс-синдром развиваются в организме на более поздних ста- диях, даже в том случае, когда коли- чество вируса может уменьшаться.

Учитывая эти взаимосвязи, японские ученые из университета Хоккайдо предположили, что воспа- ление должно начинаться по какому-то другому пути [46]. Когда SARS-CoV-2 проникает в здоровые клетки, то это уменьшает в них количество ACE2, что приводит к увеличению в крови поли- пептида ангиотензина II. Оказалось, что ангиотензин II запускает воспалитель- ный путь NF -κB и ИЛ-6-STAT3 в не им- мунных, а эндотелиальных и эпители- альных клетках. В результате это приво- дит к развитию цитокинового шторма, переходящего в острый респираторный дистресс-синдром.

«Усиление этого воспалительного пути может возникать с возрастом, что объясняет повышенный риск смертно- сти от COVID-19 у пожилых людей», – заявил соавтор исследования Масааки Мураками [46].

Когда тяжелый острый респира- торный синдром коронавируса по- ражает клетки, экспрессирующие поверхностные рецепторы ангио- тензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) и TMPRSS2, активная ре- пликация и высвобождение вируса заставляют клетку-хозяина высво- бождать связанные с повреждением молекулярные структуры, включая АТФ, нуклеиновые кислоты и олиго- меры ASC. Они распознаются сосед- ними эпителиальными и эндотели- альными клетками и альвеолярными макрофагами, вызывая генерацию провоспалительных цитокинов и хе- мокинов (включая ИЛ-6, IP-10, ма- крофагальный воспалительный бе-

47

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

лок 1α (MIP-1α), MIP-1β и MCP-1) [34, 50]. Эти белки привлекают моно- циты, макрофаги и Т-клетки к месту инфекции, способствуя дальнейше- му воспалению.

ИЛ-6 может передавать сигналы по двум основным путям, которые на- зываются классической цис-переда- чей или транс-передачей. При пере- даче цис-сигналов ИЛ-6 связывается

смембраносвязанным рецептором ИЛ-6 (mIL-6R) в комплексе с gp130; нисходящая сигнальная трансдукция опосредуется, в свою очередь, JAKs (Janus kinases) и STAT3 (сигналь- ный преобразователь и активатор транскрипции-3). Связанный с мем- браной комплекс gp130 экспрес- сируется повсеместно в отличие от mIL-6R, экспрессия которого ограни- чена в основном иммунными клет- ками. Активация передачи сигналов в рамках цис-передачи приводит к плейотропным эффектам на приоб- ретенный иммунитет (В- и Т-клетки), а также врожденную иммунную си- стему – нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры, кото- рые могут вносить вклад в возникно- вение цитокинового шторма (рис. 2).

Воспаление развивается в самых разных органах и в сочетании с не- хваткой кислорода может привести к их недостаточности. Острый ре- спираторный дистресс-синдром, на- блюдаемый при тяжелом течении COVID-19, характеризуется затруд- ненным дыханием и низким уров- нем кислорода в крови. В результа- те у некоторых пациентов могут раз-

виться вторичные бактериальные и грибковые инфекции. Данный син- дром может привести к дыхатель- ной недостаточности, которая яв- ляется причиной смерти в 70% слу- чаев летальных исходов COVID-19. Кроме того, мощный выброс цито- кинов иммунной системой в ответ на вирусную инфекцию и/или вто- ричные инфекции могут привести

ксимптомам сепсиса, который яв- ляется причиной смерти в 28% ле- тальных случаев COVID-19 вслед- ствие неконтролируемого воспале- ния, приводящего к полиорганной недостаточности, особенно поражая сердечную, печеночную и почечную системы. Большинство пациентов с SARS-CoV-инфекцией, у которых развивалась почечная недостаточ- ность, в конечном итоге умирали. Пока нет окончательного ответа на вопрос, почему у некоторых паци- ентов COVID-19 протекает так тяже- ло – отчасти это может быть связано с сопутствующими заболеваниями.

По предварительным данным из разных стран можно сделать вывод, что блокирование гиперактивации иммунитета на уровнях ИЛ-1 и ИЛ-6 может быть эффективно для лече- ния пациентов с тяжелой формой коронавируса благодаря подавле- нию или предотвращению цитокино- вого шторма [9, 34, 46, 50].

Лечение цитокинового шторма, вызванного вирусами, – непростая задача, поскольку он может вызы- ваться разными типами вирусов, от- личаться путями передачи инфек-

48

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

49

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

50

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

пользовался в терапии взрослых от 18 до 65 лет в Китае [19, 21].

Таким образом, высокие титры вируса и последующие интенсивные цитокиновый и хемокиновый вос- палительные ответы являются при- чиной повышенной морбидности и смертности, наблюдаемых в пато- генезе коронавирусной инфекции HCoV. Опыт лечения SARS и MERS показывает, что снижение вирусной нагрузки посредством медицинско- го вмешательства на ранних ста- диях заболевания и контроль вос- палительного процесса с помощью иммуномодуляторов являются эф- фективными мерами для улучшения прогноза течения коронавирусной инфекции HCoV [5, 16, 20, 36].

ЛИ Т Е Р А Т У Р А

1.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Цитокины. – М., 2008. – 552 с.

2.Козлов В.К. Цитокинотерапия: патогенетиче- ская направленность при инфекционных забо- леваниях и клиническая эффективность: Рук-во для врачей. – СПб, 2010. – 148 с.

3.Семенов Б.Ф, Зверев В.В. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. – 2007. – №4. – С.93–

4.Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. – М., 2002. – 536 с.

5.Arabi Y.M., Shalhoub S., Mandourah Y., et al. // Clin. Infectious Dis.: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2019. – Vol.70, N9. PubMed PMID: 31925415.

6.Behrens E.M., Koretzky G.A. // Arthritis & Rheumatology. – 2017. – Vol.69, N6. – P.1135–1143.

7.Biggioggero M., Crotti C., Becciolini A., Favalli E.G. // Drug Design, Development Therapy. – 2018. – Vol.13. – P.57–70. PubMed PMID: 30587928.

78.Cameron M.J., Bermejo-Martin J.F., Danesh A., Muller M.P., Kelvin D.J. // Virus Res. – 2008. – Vol.133, N1. – P.13–19. PubMed PMID: 17374415.

9.Canna S.W., Behrens E.M. // Pediatric Clinics North America. – 2012. – Vol.59, N2. – P.329–344.

10.Channappanavar R., Fehr A.R., Zheng J., et al. // J. Clin. Investigation. – 2019. – Vol.130. – P.3625– 3639. PubMed PMID: 31355779.

11.Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M., et al. // Cell Host & Microbe. – 2016. – Vol.19, N2. – P.181–193. PubMed PMID: 26867177.

12.Chen L., Liu H.-G., Liu W., et al. // Chin. J. Tuberc. Respir. Dis. – 2020. – Vol.43. PubMed PMID: 32026671.

13.Cheung C.Y., Poon L.L.M., Luk W., et al. // J. Virol. – 2005. – Vol.79, N12. – P.7819–7826. PubMed PMID: 15919935.

14.Chousterman B.G., Swirski F.K., Weber G.F. // Sem Immunopathol. – 2017. – Vol.39, N5. – Р.517–

15.Clark I.A., Vissel B. // Sem. Immunopathol. – 2017. – Vol.39, N5. – P.505–516.

16.Davidson S., McCabe T.M., Crotta S., et al. // EMBO Molecular Med. – 2016. – Vol.8, N9. – P.1099–1112. PubMed PMID: 27520969.

17.Douda D.N., Jackson R., Grasemann H., Palaniyar N. // J. Immunol. – 2011. – Vol.187, N4. – P.1856–1865. PubMed PMID: 21724991.

18.Drosten C., Seilmaier M., Corman V.M., et al. // Lancet Infectious Dis. – 2013. – Vol.13, N9. – P.745–751. PubMed PMID: 23782859.

19.Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia / Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia // Chinese J. Tuberculosis Respirat. Dis. – 2020. – Vol.43, N3. – P.185–188. PubMed PMID: 32075365.

20.Falzarano D., de Wit E., Rasmussen A.L., et al. // Nature Med. – 2013. – Vol.19, N10. – P.1313–1317. PubMed PMID: 24013700.

21.Gao J., Tian Z., Yang X. // Bio Science Trends. –

2020. – Vol.14, N1. – P.72–73. PubMed PMID:

32074550.

22.García-Sastre A., Biron C.A. // Science. – 2006. – Vol.312 (5775). – P.879–882. PubMed PMID: 16690858.

23.Herold S., Steinmueller M., von Wulffen W., et al. // J. Experiment. Med. – 2008. – Vol.205, N13. – P.3065–3077. PubMed PMID: 19064696.

24.Högner K., Wolff T., Pleschka S., et al. // PLoSpathogens. – 2013. – Vol.9, N2. – P.1003188. PubMed PMID: 23468627.

51

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

25.Huang C., Wang Y., Li X., et al. // Lancet. – 2020. – Vol.395 (10223). – P.497–506.

26.Jiang Y., Xu J., Zhou C., et al // Am. J. Resp. Crit. Care Med. – 2005. – Vol.171, N8. – P.850–857. PubMed PMID: 15657466.

27.Kim E.S., Choe P.G., Park W.B., et al. // J. Korean Med. Sci. – 2016. – Vol.31, N11. – P.1717–1725. PubMed PMID: 27709848.

28.Kuiken T., Fouchier R.A.M., Schutten M., et al. // Lancet. – 2003. – Vol.362 (9380). – P.263–270. PubMed PMID: 12892955.

29.Lau S.K.P., Lau C.C.Y., Chan K.-H., et al. // J. Gen. Virolo. – 2013. – Vol.94, N12. – P.2679–2690. PubMed PMID: 24077366.

30.Law H.K.W., Cheung C.Y., Ng H.Y., et al. // Blood. – 2005. – Vol.106, N7. – P.2366–2374. PubMed PMID: 15860669.

31.Marchingo J.M., Sinclair L.V., Howden A.J.M., Cantrell D.A. // eLife. – 2020. – Vol.9. – e53725. PubMed PMID: 32022686.

32.McDermott J.E., Mitchell H.D., Gralinski L.E., et al. // BMC Systems Biology. – 2016. – Vol.10, N1. – P.93. PubMed PMID: 27663205.

33.Min C.K., Cheon S., Ha N.Y., et al. // Scientific Rep. – 2016. – Vol.6. – P.25359. PubMed PMID: 27146253.

34.Moore J.B., June C.H. // Science. – 2020. – Vol.368 (6490). – P.473–474.

35.Ng D.L., Al Hosani F., Keating M.K., et al. // Am. J. Pathol. – 2016. – Vol.186, N3. – P.652–658. PubMed PMID: 26857507.

36.Omrani A.S., Saad M.M., Baig K., et al. // Lancet Infectious Dis. – 2014. – Vol.14, N11. – P.1090– 1095. PubMed PMID: 25278221.

37.Parsons P.E., Eisner M.D., Thompson B.T., et al. // Crit. Care Med. – 2005. – Vol.33, N1. – P.1–

232.PubMed PMID: 15644641.

38.Peck K.M., Burch C.L., Heise M.T., Baric R.S. // Ann. Rev. Virol. – 2015. – Vol.2, N1. – Р.95–117. PubMed PMID: 26958908.

39.Peiris J.S.M., Lai S.T., Poon L.L.M., et al. // Lancet. – 2003. – Vol.361 (9366). – P.1319–1325. PubMed PMID: 12711465.

40.Qiu P., Cui X., Sun J., et al. // Critical Care Medicine. – 2013. – Vol.41, N10. – P.2419–2429. PubMed PMID: 23887234.

41.Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., Ferguson N.D., et al. // JAMA. – 2012. – Vol.307, N23. – P.2526–2533.

42.Reghunathan R., Jayapal M., Hsu L.Y., et al. // BMC Immunol. – 2005. – Vol.6. – P.2. PubMed PMID: 15655079.

43.Rockx B., Baas T., Zornetzer G.A., et al. // J. Virol. – 2009. – Vol.83, N14. – P.7062–7074. PubMed PMID: 19420084.

44.Rodrigue-Gervais I.G., Labbé K., Dagenais M., et al. // Cellhost & Microbe. – 2014. – Vol.15, N1. – P.23–35. PubMed PMID: 24439895.

45.Scheuplein V.A., Seifried J., Malczyk A.H., et al. // J. Virol. – 2015. – Vol.89, N7. – P.3859–3569. PubMed PMID: 25609809.

46.Shimizu M. Clinical Features of Cytokine Storm Syndrome // Springer Nature. – 2019. – P.31–34.

47.Smits S.L., de Lang A., van den Brand J.M.A., et al. // PLoSpathogens. – 2010. – Vol.6, N2. – P.e1000756. PubMed PMID: 20140198.

48.Stockman L.J., Bellamy R., Garner P. // PLoSmedicine. – 2006. – Vol.3 (9). – e343. PubMed PMID: 16968120.

49.Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. // Immunotherapy. – 2016. – Vol.8, N8. – P.959–970. PubMed PMID: 27381687.

50.Tay M.Z., Poh C.M., Rénia L., et al. // Nature Rev. Immunol. – 2020. – Vol.20, N6. – P.363–374.

51.Teijaro J.R. // Sem. Immunopathol. – 2017. – Vol.39, N5. – P.501–503.

52.Tynell J., Westenius V., Rönkkö E., et al. // J. Gen. Virol. – 2016. – Vol.97, N2. – P.344–355. PubMed PMID: 26602089.

53.Udalova I., Monaco C., Nanchahal J., Feldmann M. // Microbiol. Spectrum. – 2016. – Vol.4, N4. – P.1–11. PMID: 27726761.

54.Wang H., Ma S. // Am. J. Emerg. Med. – 2008. – Vol.26, N6. – P.711–715. PubMed PMID: 18606328.

55.Weiss S.R., Navas-Martin S. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. – 2005. – Vol.69, N4. – P.635–664. PubMed PMID: 16339739.

56.Yang X., Yu Y., Xu J., et al. // Lancet Resp. Med. –

2020. – Vol.8, N5. – P.475–481. PubMed PMID:

32105632.

57.Zhou J., Chu H., Li C., et al. // J. Infect. Dis. – 2014. – Vol.209, N9. – P.1331–1342. PubMed PMID: 24065148.

52

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

53

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

54

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Обоснование применения фамо- тидина при COVID-19

Первое. Проблема инфекции COVID-19 стала причиной рассмо- трения широко используемых, не- дорогих и безопасных ЛС, одобрен- ных для обеспечения дополнитель- ных, новых, а иногда и неожиданных терапевтических преимуществ при COVID-19. Такие ЛС можно было бы перепрофилировать и использовать из-за их коммерческой доступности

ивозможности применения, минуя длительные этапы доклинических и клинических испытаний [10, 14].

Были определены объекты для таргетных воздействий на COVID-19, которыми стали папаин-подоб- ная протеаза (papain-like protease – PLpro), 3-химотрипсин-подобная про- теаза (chymotrypsin-like protease – 3CLpro/Mpro) [2, 5, 9] и выявлены ведущие кандидаты среди утверж- денных FDA ЛС с сильным связыва- ющим потенциалом для PLpro с ко- нечной целью их использования для ингибирования COVID-19. В каче- стве таких были представлены для рассмотрения антиоксиданты (NAD, кверцетин, оксиглютатион), противо- вирусные (ритонавир, мороксидин, занамивир), противомикробные (до- рипенем, сульфагуанидин), два про- тивораковых ЛС, три антигельминт- ных ЛС – производные бензими- дазола, одно антисекреторное ЛС (фамотидин), три антигипертензив-

ных ЛС – блокаторы рецепторов ан- гиотензинпревращающего фермен- та (кандесартан, лозартан, валсар- тан), а также другие.

Всписке возможных ЛС для ле- чения нового коронавируса оказал- ся неожиданный кандидат – фамо- тидин. С помощью компьютерного моделирования была изучена струк- тура протеаз и проведен анализ вза- имодействия выделенных ЛС с этой структурой, на основании которо- го были выявлены препараты, кото- рые теоретически способны инги- бировать протеазы [17, 19]. Анализ результатов моделирования опреде- лил фамотидин как один из самых рейтинговых для этой цели. В даль- нейшем результаты исследования показали, что фамотидин может взаимодействовать с каталитиче- скими местами протеаз, связанных

срепликацией COVID-19, – PLpro и 3CLpro/Mpro [13, 16]. Однако слабое связывающее сродство фамотидина к этим протеазам говорит о том, что успешная терапия, скорее всего, мо- жет быть достигнута только в соче- тании с другими противовирусными препаратами. Анализ фармакоки- нетических параметров фамотидина показал, что его воздействие на ин- фекцию SARS-CoV-2 может быть до- стигнуто преимущественно при вну- тривенном введении [13].

Стоит отметить, что в 1990-х го- дах фамотидин был описан как про-

55

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

тивовирусное средство против виру- са иммунодефицита человека (ВИЧ). Было показано, что антагонисты ре- цепторов гистамина-2, включая фа- мотидин, подавляют репликацию ВИЧ, не влияя на жизнеспособность лимфоцитов in vitro [13].

Второе. Медицинское сообще- ство заинтересовалось фамотиди- ном после публикации в журнале Science результатов наблюдения ле- чения пациентов COVID-19 в Китае

[3].Согласно полученным данным, пациенты, принимавшие фамоти- дин в качестве средства для лечения изжоги, переносили коронавирус- ную инфекцию намного легче, чем лица, лечившие изжогу другими ЛС (того же или другого класса), и реже умирали непосредственно от коро- навирусной инфекции. Летальность госпитализированных с COVID-19, получавших фамотидин, состави- ла около 14% по сравнению с 27% у тех, кто не принимал фамотидин. Хотя анализ был предварительный, полноценная статистическая обра- ботка материала и его публикация до сего дня не проведена, однако идея не пропала.

Опыт применения фамотидина при COVID-19

Кнастоящему времени накоплен определенный опыт применения фа- мотидина при COVID-19 у стационар- ных и амбулаторных пациентов, вы- полнены исследования (когортные,

ретроспективное обсервационное, серия случаев), результаты кото- рых опубликованы в ведущих миро- вых журналах (Gastroenterology, Gut, American Journal Gastroenterology) (таблица).

Два крупных ретроспективных ко- гортных исследования проведены

устационарных пациентов с целью оценить связь применения фамоти- дина и летальных исходов, потреб- ности в механической вентиляции. Дополнительно анализировались серологические маркеры тяжести заболевания.

Так, наиболее раннее исследо- вание эффективности фамотидина было проведено в одном академи- ческом центре США с включением 1620 пациентов, из которых 81 по-

лучал фамотидин (опубликовано

вмае) [5]. Группы пациентов были сопоставимы по другим показате- лям. Фамотидин назначался в пер- вые 24 часа после госпитализации (включались пациенты, получавшие любые дозы и формы, также отлича- лась продолжительность введения). Внутривенно были введены 28% всех доз фамотидина; 47% – 20 мг, 35% – 40 мг и 17% – 10 мг. Результаты оце- нивались в течение 2–30 суток (вы- живание без интубации). Показано снижение случаев клинического ухудшения, приводившего к интуба- ции или смерти (медиана длитель- ности лечения – 5,8 дня, кумулятив-

56

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021