к л и н и ч е с к а я п р а к т и к а и з д о р о в ь е

1

2020

С О Д Е Р Ж А Н И Е

международный мультимедийный электронный

научно-практический

иинформационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения

Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

Издается в Республике Беларусь с 2013 г.

Учредитель: Частное издательское унитарное предприятие ЮпокомИнфоМед

Главный редактор

Шарабчиев Ю.Т.

Редакционная коллегия

Пересада О.А. д.м.н. (председатель) Бова А.А. д.м.н.

Ластовка А.С. к.м.н. Манак Т.Н. д.м.н. Михайлов А.Н. д.м.н. Мохорт Т.В. д.м.н. Пономарев В.В. д.м.н. Смирнова Л.А. д.м.н. Титов Л.П. д.м.н. Ушакова Л.Ю. к.м.н. Шаковец Н.В. д.м.н.

Шусталик М.В. (отв. секретарь) Эйсмонт О.Л. д.м.н.

Ясевич Т.В.

Периодичность – 1 раз в три месяца

Адрес для переписки:

220004, Минск, ул. Короля, 51­-22. Тел. (017) 200-07-01,

моб. (029) 695 94 19 (Velcom)

Еmail:­ mo2013@tut.by www.mednovosti.by

Для сведения

Рукописи рецензируются независимыми специалистами

C информацией «К сведению авторов»

можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by Ответственность за достоверность

иинтерпретацию предоставленной информации несут авторы Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются

Дата выхода в свет 05.06.2020 г.

Распространяется по подписке среди врачей и ученых медиков

Электронная подписка на сайте www.mednovosti.by

СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ БЕЛОРУССКОЙ И МИРОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ И ПРАКТИКИ

Василевский И.В.

Взаимодействие лекарство – ген и

7фармакологический ответ

Светлицкая О.И., Канус И.И.

22Пути решения проблемы отлучения от искусственной вентиляции легких

Новиков Д.К., Аляхнович Н.С., Выхристенко Л.Р., Величинская О.Г., Минина Е.С., Ищенко О.В., Новиков П.Д., Семенова И.В., Титова Н.Д., Янченко В.В., Щурок И.Н.

Аллергия: инновации

35представлений, диагностики, лечения и подготовки врачей

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

Пристром А.М.

Роль фолатов в сердечно-

62сосудистой профилактике: современное состояние проблемы

ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПО- ВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ

Трисветова Е.Л.

Невропатическая боль: диагностика,

78выбор медикаментозной терапии и тактика врача общей практики

7

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

8

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

9

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

ской медицинской деятельности [11, 12].

Следует констатировать тот факт, что биомаркеры, признанные эф- фективными у взрослых, часто экс- траполируются на детскую популя- цию без учета отличия патогенеза, фенотипических особенностей кли- ники заболеваний и результата фар- макотерапевтического ответа при лечении того или иного заболева-

ния [13, 14]. Перспективным направ- лением по оптимизации проводи- мой фармакотерапии и у взрослых,

иу детей является фармакогенети- ческий подход к применению лекар- ственных средств [15, 16].

Большинство ЛС, попадая в ор- ганизм человека, подвергаются ме- таболизму – биотрансформации, в ходе которой происходит измене- ние фармакологической активности

10

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Таблица 4. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных средств [18]

Изофермент	Хромосома	Локус
цитохрома Р450
CYP1A1	15	15q22-q24
CYP1A2	15	15q22-qter
CYP1В1	2	2q22 q22
CYP2А6	19	19q13.2
CYP2В6	19	19q13.2
CYP2C8	10	10q24.1
CYP2C9	10	10q24.1-
		24.3
CYP2C18	10	Нет
		данных
CYP2C19	10	10q24.1-
		24.3
CYP2D6	22	22q13.1
CYP2Е1	10	10q24.3-
		qter
CYP3A4	7	7q22.1

ЛС, снижение липофильности, повы- шение гидрофильности молекул ЛС. Биотрансформация осуществляет- ся в основном в печени и протека- ет в виде двух фаз. В 1-ю фазу био- трансформации происходят реакции окисления, восстановления, гидро- лиза. Во 2-ю фазу биотрансформа- ции происходят реакции конъюга- ции с более гидрофильными моле- кулами. Следует подчеркнуть, что важнейшим ферментом биотранс- формации является цитохром Р450, который имеет более 1000 изофер- ментов, 5 из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) мета-

болизируют до 90% всех ЛС [17–20].

Втаблице 1 представлены типичные субстраты основных изоферментов цитохрома Р450.

Под действием определенных ЛС может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) ми- кросомальных ферментов пече- ни (изоферменты цитохрома Р450).

Врезультате при одновременном назначении многих ЛС с индуктора- ми микросомальных ферментов по- вышается скорость метаболизма ЛС и снижается их действие. В некото- рых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого ин- дуктора, вследствие чего уменьша- ются его фармакологические эф- фекты. В таблице 2 представлена информация по сравнительной ха- рактеристике индукторов основных изоферментов цитохрома Р450.

Целый ряд ЛС проявляют свои ин- гибирующие свойства относительно активности изоферментов цитохро- ма Р450 (табл. 3).

Все этапы фармакогенетики ЛС находятся под контролем соответ- ствующих генов, кодирующих фер- менты биотрансформации ЛС и транспортеры ЛС [18]. Гены, кодирую- щие выработку изоферментов пече- ни, участвующих в метаболизме ЛС, отличаются большим полиморфиз- мом, от которого зависит фармако- кинетика препаратов, их эффектив- ность и безопасность. В таблице 4 представлены данные о локализации

11

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

12

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Взависимости от наличия раз- ных аллелей генов изофермен- та CYP2C19 выделяют несколь- ко фенотипов пациентов в со- ответствии с их способностью метаболизировать ИПП: экстен- сивные метаболизаторы (ЕМ) – носители диких аллелей (генотип CYP2C19*1/*1), промежуточные метаболизаторы (IМ) – имеют му- тации CYP2C19*2 и CYP2C19*3, слабые метаболизаторы (РМ)

(CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3, CYP2C19*2/*3) и ультрабыстрые метаболизаторы (UM) – генотип CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17 [27,28]. Д.А. Сычев и соавт. [29] из- учили частоту генетических поли- морфизмов CYP2C19 у 971 рос- сийского пациента с пептической язвой, получавших ИПП как ЛС первой линии. Это исследование является первым в России, в ко- тором определена частота аллеля CYP2C19*17, связанная со сверх- быстрым фенотипом пациентов, для которых характерна низкая эффективность ИПП по подавле- нию образования соляной кисло- ты. Ультрабыстрыми метаболиза- торами (UM) оказались 386 паци- ентов (39,76% от общего числа), экстенсивными метаболизаторами (ЕМ) были 317 человек (32,65%). Таким образом, из 971 пациента

спептической язвой у 703 человек (72,4% от общей выборки) в связи

сболее активной метаболизацией

ИПП можно прогнозировать недо- статочную эффективность ЛС дан- ной группы, особенно омепразола

иэзомепразола, в меньшей степе- ни – пантопразола и лансопразо- ла в стандартных рекомендуемых дозах.

Установлено, что у медленных

ибыстрых метаболизаторов вели- чина AUC наиболее значимо раз- личается для препаратов первого поколения – омепразола, панто- празола, лансопразола (в 6,3, 6,0 и 4,3 раза соответственно), тогда как для препарата второго поколения рабепразола – только в 1,9 раза, что объясняется меньшим вкла- дом CYP2C19 в его метаболизм [25]. Исследования показывают, что значительная часть людей име- ет измененную способность метабо- лизировать ИПП через CYP2C19 [30]. В клинических руководствах, разра- ботанных голландской рабочей груп- пой по фармакогенетике (DPWG), содержатся рекомендации по дози- ровке для четырех из шести ИПП: омепразола, эзомеразола, панто- празола и лансопразола. Эксперты рекомендуют высокие изменения дозы для ИПП, метаболизм которых больше зависит от CYPC19. В слу- чае фенотипов UM / RM рекомен- дуется увеличение дозы на 400%, 200% и 100–200% для пантопразо- ла, лансопразола и омепразола со- ответственно. Для эзомепразола, метаболизм которого меньше зави-

13

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

сит от CYPC19, рекомендуется уве- личение дозы на 50–100% для людей

сфенотипом UM / RM [31]. С пози- ций клинической фармакологии важно подчеркнуть, что рабе- празол, имея фармакокинетиче- ские отличия от других ИПП и меньшую зависимость от мета- болизма с помощью CYP2C19, обладает клиническими преи- муществами. Для рабепразола, в частности, свойственен неэн- зиматический путь метаболиз- ма с образованием тиоэфира. Преодоление проблем, связан- ных с определением генетиче- ского полиморфизма CYP2C19 у конкретных пациентов в реаль- ной врачебной практике, пока представляет большие затрудне- ния, так как молекулярно-генети- ческие исследования еще малодо- ступны практикующему врачу. Тем не менее, на практике можно запо- дозрить принадлежность пациентов к быстрым метаболизаторам, ори- ентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4- е сутки от начала приема ИПП, а также принимая во внимание мед- ленную эндоскопическую динами- ку при эпителизации эрозий и руб- цевании язвенных дефектов у па- циента. С учетом установленных фармакогенетических характе- ристик клинико-фармакологиче- ски предпочтительно эмпириче- ски использовать из ЛС группы

ингибиторов протонной помпы – например, рабепразол [25, 32]. Международный согласитель- ный документ по эрадикации Helicobacter pylori (Maastricht IV / Florence Consensus Report) со- держит рекомендации примене- ния именно рабепразола в ус- ловиях наличия проблем с рези- стентностью Helicobacter pylori к антибиотикам в случаях отсут- ствия успеха в эрадикации, что позволяет повысить эффектив- ность фармакотерапевтическо- го ответа на 8–12% даже при от- сутствии генетического тестиро- вания пациентов [33].

Для практических врачей ак- туальной является информация по лечению бронхиальной астмы

сучетом результатов многочис- ленных фармакогеномных иссле- дований, проводимых в различных странах мира [34–36]. Достижения в области высокопроизводительных геномных технологий улучшили по- нимание патофизиологии заболе- вания и позволили лучше охарак- теризовать реакцию и токсичность лекарственных средств на основе индивидуальной генетической струк- туры. В настоящее время все актив- нее стало проводиться изучение роли фармакогеномики не только на взрослой популяции, но и в педиа- трической практике [37–40].

Приведен анализ ряда публика- ций по результатам фармакогеном-

14

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

15

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

16

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

17

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

иантагонистами лейкотриеновых ре- цепторов. Приводятся данные об уча- стии аллеля Gly16 в формировании

фенотипа с тяжелым течением БА и толерантностью к терапии β2-агони- стами и ингаляционными глюкокорти- костероидами, а различный ответ на антилейкотриеновые ЛС может быть связан с полиморфизмом промото- ра гена ALOX5. Авторы на основании обзора исследований и собственных данных делают вывод о том, что по- лиморфные варианты генов могут изменять ответ пациентов с бронхи- альной астмой на проводимую тера- пию, а их определение должно быть использовано для прогнозирования индивидуальной реакции на конкрет- ные противоастматические ЛС [50].

Взаключение целесообразно привести высказывание профессо- ра Д.А. Сычева, главного редактора журнала «Фармакогенетика и фар- макогеномика», о том, что «лавино- образное увеличение числа публи- каций, касающихся фармакогенети- ки и фармакогеномики, показывает, что это направление вызывает повы- шенный интерес со стороны не толь- ко ученых, но и практикующих вра- чей». Цитируемый автор – ведущий специалист по рассматриваемой проблеме – подчеркивает, что пер- сонализированная медицина – это новая доктрина современного здра- воохранения, в основе которой ле- жит практическое применение новых молекулярных технологий для со-

вершенствования оценки предрас- положенности к болезням и их про- филактики и лечения [51, 52].

Общепризнано, что самой пер- спективной технологией персонали- зированной медицины является фар-

макогенетическое тестирование, которое становится все более доступ- ным методом в практическом здраво- охранении относительно определен- ных лекарственных средств. Следует подчеркнуть, что и в Республике Беларусь направление по фармако- генетическим и фармакогеномным исследованиям стало успешно при- меняться в реальной врачебной прак- тике, демонстрируя современный подход к оказанию медицинской по- мощи населению на основе индиви- дуальных характеристик пациентов

врамках стратегии персонализиро- ванной медицины [44, 53, 54].

ЛИ Т Е Р А Т У Р А

1.Сычев Д. Лечить не болезнь, а больного, или фарма- когенетика в действии. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: www.zdrav.net/analysis/lechit. – Дата доступа: №4628, 28 ноября 2014.

2.Кукес В.Г., Олефир Ю.В., Прокофьев А.Б. и соавт. // Клиническая фармакология и терапия. – 2016. – №25 (5). – С.14–17.

3.Scarpa M., Ceci A., Tomanin R., et al. // EPMA J. – 2011. – Vol.2, N2. – P.231–239.

4.Цубанова Н.А., Бурьян Е.А., Севастьянова Т.В., Де- римедведь Л.В. // Рациональная фармакотерапия. – 2016. – №1. – С.32–36.

5.Василевский И.В. // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17 (2). – С.129.

6.Zhou Y., Mkrtchian S., Kumondai M., et al. // Pharmacogenomics J. – 2019. – Vol.19, N2. – P.115–126.

7.Lauschke V.M., Milani L., Ingelman-Sundberg M. // The AAPS Journal. – 2018. – Vol.20, N4.

8.Балаболкин И.И., Булгакова В.А. // Фарматека. – 2016. – №14. – С.14–19.

18

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

9.Василевский И.В. // Здравоохранение. – 1996. – №1. – С.10–13.

10.Василевский И.В. // Международные обзоры: клини- ческая практика и здоровье. – 2017. – №1. – С.47–59.

11.Чучалин А.Г. // Тер. архив. – 2014. – №3. – С.4–13.

12.Василевский И.В. // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17 (2). – С.128–129.

13.Goldman J., Becker M.L., Jones B., et al. // Biomark Med. – 2011. – Vol.5, N6. – P.781–794.

14.Shastry B.S. // J Pediatr Genet. – 2012. – Vol.1. – P.79–84.

15.Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Сычев Д.А. и др. // Российские медицинские вести. – 2014. – Т.XIX, №2. – С.57–62.

16.Jacob T.B., Pharm D., David G., et al. // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. – 2018. – Vol.23, N6. – P.499–501.

17.Сычев Д.А., Денисенко Н.П., Отделенов В.А., Смир- нов В.В. // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2016. – №2. – С.4–11.

18.Клиническая фармакология. Учебник. Под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. М., 2017. – 1024 с.

19.Василевский И.В. // Международные обзоры: кли- ническая практика и здоровье. – 2014. – №6. – С.5–23.

20.Василевский И.В. Особенности применения лекар- ственных средств в детском возрасте. Клиническая фармакология: Учебное пособие / Под ред. проф. М.К. Кевры. – Минск, 2015. – С.78–89.

21.Rendic S. // Drug Metab Rev. – 2002. – Vol.34, N1–2. – P.83–448.

22.James R. A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. – London, 2008.

23.U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/ Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ UCM292362.pdf.

24.Василевский И.В. Клинико-фармакологические подходы к лечению заболеваний системы пищеварения у детей и подростков. в кн.: Видаль. Специалист Бела- русь. Справочник «Педиатрия». – М., 2015. – С.313–364.

25.Леонова М.В. // Медицинский совет. – 2015. – №17. – С.96–101.

26.Hagymási K., Müllner K., Herszényi L., Tulassay Z. // Pharmacogenomics. – 2011. – Vol.12, N6. – P.873–888.

27.Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., et al. // Pharmacogenomics. – 2004. – Vol.5, N2. – P.181–202.

28.Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. // Indian J. Med. Res. – 2008. – Vol.127, N6. – P.521–530.

29.Sychev D.A., Denisenko N.P., Sizova Z.M., et al. // Pharmgenomics Pers. Med. – 2015. – Vol.8. – P.111–114.

30.Rouby E.N., Lima J.J., Johnson J.A. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2018. – Vol.14, N4. – P.447–460.

31.Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol.89. – P.662–673.

32.Василевский И.В. Оптимизация использования ингиби-

торов протонной помпы с учетом их фармакогенетической характеристики в реальной врачебной практике педиатра. Материалы 26 Конгресса детских гастроэнтерологов Рос- сии и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – М., 2019. – С.128–130.

33.Malfertheiner P.,Megraud F., O’Morain C.A., et al. // Gut. – 2012. – Vol.61. – P.646–664.

34.Yue Huo, Hong-Yu Zhang. // Genes. – 2018. – Vol.9. – P.2371.

35.Meyers D.A., Bleecker E.R., Holloway J.W., Holgate S.T. // Lancet Respir. Med. – 2014. – Vol.2. – P.405–415.

36.Vijverberg S.J., Farzan N., Slob E.M., et al. // Expert Review of Respiratory Medicine. – 2018. – Vol.12, N1. – P.55–65.

37.Бочков Н.П. // Педиатрия. – 2001. – №3. – С.4–7.

38.Сычев Д.А. // Клиническая фармакология и тера- пия. – 2005. – №5. – С.77–83.

39.Stevens A., De Leonibus C., Hanson D., et al. // Pharmacogenomics. – 2013. – Vol.14, N15: Review.

40.Lindsey K., Mathew G., Kitzmiller J. // Clin. Pediatr. (Phila). – 2014. – Vol.53, N9. – P.831–838.

41.Hizawa N. // J. Clin. Pharm. Ther. – 2009. – Vol.34,

N6. – P.631–643.

42.Sánchez-Martín A., García-Sánchez A., Isidoro- García M. // Methods Mol. Biol. – 2016. – Vol.1434. – P.255–272.

43.Toraih E.A., Hussein M.H., Ibrahim A., et al. // Frontiers In Bioscience Elite. – 2019. – Vol.11. – P.61–78.

44.Чакова Н.Н.. Воловик Н.О., Ниязова С.С. и др. // Им- мунопатология, аллергология, инфектология. – 2017. – №3. – С.30–34.

45.Пономарева М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А. и др. // Пермский медицинский журнал. – 2015. – №32 (5). – С.30–36.

46.Банадыга Н.В., Волошин С.Б. // Современная педи- атрия. – 2016. – №4 (76) . – С.62–65.

47.Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. – М., 2010. – 160 с.

48.Scaparrotta A., Franzago M., Marcovecchio M.L., et al. // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. – 2019. – Vol.32, N3. – P.164–173.

49.Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Янчина Е.Д., Дуби- на М.В. // Проблемы клинической медицины. – 2009. – №1 (19). – С.58–61.

50.Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. // Бюллетень сибирской медицины. – 2017. – №16 (2). – С.20–31.

51.Сычев Д.А. // Фармакогенетика и фармакогеноми- ка. – 2015. – №1. – С.3.

53.Левданский О.Д., Родькин М.С., Данилов Д.Е. и др. // Молекулярная и прикладная генетика. – 2016. – №20. – С.80–86.

54.Родькин М.С., Левданский О.Д., Панкратов В.С., Данилов Д.Е. // Молекулярная и прикладная генети- ка. – 2017. – №22. – С.43–51.

19

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

22

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

23

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

проводят клиническую оценку готов- ности пациента к уменьшению, а за- тем и к прекращению ИВЛ. В 2001 году были разработаны международ- ные рекомендации по отлучению от ИВЛ и условиям прекращения респи- раторной поддержки, которые вклю- чили ряд объективных критериев, по- зволяющих оценить степень выздо- ровления пациента:

стабилизация гемодинамики (отсутствие клинически значимой ги- потензии, острой ишемии миокарда);

уменьшение проявлений си-

стемного воспалительного отве- та (температура тела ≤38ºС, сниже- ние в динамике уровня провоспали- тельных маркеров (прокальцитонин, С-реактивный белок), положительная динамика в общем анализе крови);

адекватная оксигенация (ин- декс оксигенации PaO2/FiO2, где PaO2 – парциальное напряжение кислорода в артериальной крови; FiO2 – концентрация кислорода на вдохе; >150 мм рт. ст. при положи- тельном давлении в конце выдоха – PEEP (positive end-expiratory pressure) <8 см вод. ст., FiO2 <50%, pH>7,25);

– восстановление сознания;

– достаточные мышечные сила и тонус;

– возможность инициирования инспираторного усилия [36].

При наличии положительных кри- териев пациент переводится на один из вариантов принудительно-вспо-

могательных режимов вентиляции. При этом необходимо учитывать, что такой критерий, как восстановление сознания, не является определяю- щим для некоторых категорий паци- ентов, например, с тяжелыми череп- но-мозговыми травмами или в веге- тативном состоянии, соответственно, не может считаться универсальным. Критерии «достаточные мышечные сила и тонус, возможность иницииро- вания инспираторного усилия» опти- мальны для определения готовности

котлучению от вентилятора пациен- тов, не длительно находившихся на ИВЛ (например, ранний послеопе- рационный период). Ожидание появ- ления достаточной мышечной силы и тонуса у пациентов, перенесших критические состояния и длитель- но находящихся на ИВЛ, приводит к неоправданному увеличению сроков механической вентиляции. Эта кате- гория пациентов нуждается в специ- альных активных методах реабили- тации и стимуляции самостоятельно- го дыхания.

Некоторые пациенты, например, с хронической гипоксемией, не всег- да соответствуют перечисленным па- раметрам, но все же могут быть гото- вы к попытке отлучения от ИВЛ [36].

Выбор режима вентиляции при отлучении от ИВЛ

Несмотря на многочисленные рандомизированные контролируе- мые исследования и систематиче-

24

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

ские обзоры, посвященные стра- тегиям перевода пациентов на самостоятельное дыхание, не су- ществует единого мнения относи- тельно оптимального режима вен- тиляции для отлучения от ИВЛ [38]. Современные подходы к уменьше- нию продолжительности периода отлучения от ИВЛ включают про- грессивное уменьшение помощи вентилятора с увеличением частоты

ипродолжительности спонтанного дыхания.

Принудительно-вспомогательные режимы представляют собой комби- нацию принудительной и вспомога- тельной вентиляции. В данных режи- мах аппаратные вдохи синхронизи- рованы с попыткой вдоха пациента. В повседневной клинической прак- тике чаще всего используются: SIMV (синхронизированная перемежающа- яся (периодическая) принудительная вентиляция), P-SIMV (синхронизиро- ванная перемежающаяся принуди- тельная вентиляция с управляемым давлением).

Врежиме SIMV врач определяет значение дыхательного объема (VT), частоту аппаратных вдохов (fSIMV), которая не зависит от количества попыток вдоха пациента (fSPONT), соотношение вдоха к выдоху (I:E) и/ или время вдоха (Ti), чувствитель- ность триггера (величина снижения давления в дыхательном контуре во время инспираторной попытки паци-

ента, после которой наступает ак- тивный аппаратный вдох), PEEP и FiO2. При редком самостоятельном дыхании пациента, частота fSIMV остается постоянной, принудительно обеспечивая заданное количество дыханий в минуту и минутный объем вентиляции (МОВ) не страдает. Если частота самостоятельных попыток вдоха пациента превышает задан- ное количество аппаратных вдохов (fSPONT>fSIMV), то в промежутках между синхронизированными ап- паратными вдохами пациент имеет возможность делать самостоятель- ные вдохи из дыхательного контура. Для облегчения спонтанных попыток вдоха в дыхательном контуре венти- лятором поддерживается заданный уровень постоянного положитель- ного давления в дыхательных путях

–CPAP (continuous positive airway pressure) [2, 4].

Врежиме P-SIMV принцип форми- рования дыхательных циклов такой же, как и в SIMV, однако принуди- тельные вдохи совершаются при под- держке давлением. Врач устанавли- вает уровень давления поддержки аппаратных вдохов (Pcontrol), часто- ту аппаратных вдохов (fSIMV), соот- ношение вдоха к выдоху (I:E) и/или время вдоха (Ti), чувствительность триггера, PEEP, FiO2, при этом реаль- ный дыхательный объем (VT) явля- ется производной величиной, кото- рая зависит от податливости легких

25

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

иуровня Pcontrol. При увеличении частоты спонтанных попыток вдоха (fSPONT>fSIMV), дополнительные вдохи будут обеспечены давлением поддержки (Psupport), уровень кото- рого также определяет врач, при не- обходимости регулируется скорость нарастания давления поддержки (Pramp, rise time) – время, в течение которого Psupport достигает задан- ного уровня [2, 4].

Содной стороны, при правильно подобранных и своевременно кор- ректируемых параметрах указанные режимы способствуют восстановле- нию активности дыхательных мышц. Благодаря поддержке давлением са- мостоятельные вдохи совершаются при меньшей работе дыхания. Это улучшает синхронизацию пациента с аппаратом и снижает потребность в седации. С другой стороны, при от- сутствии (апноэ) или малом количе- стве (брадипноэ) самостоятельных инспираторных попыток отлучение от ИВЛ растягивается на неопределен- ный период времени.

При появлении устойчивых само- стоятельных инспираторных попыток (не менее 10–12 в минуту) при усло- вии отсутствия выраженных наруше- ний легочной механики (податливо- сти легких и сопротивления дыха- тельных путей), истощения и тяжелой нервно-мышечной патологии, паци- ент готов к переводу на полностью вспомогательный режим вентиляции,

основная задача которого поддер- жать собственное дыхание пациента.

При проведении вспомогатель- ной вентиляции принудительные ап- паратные вдохи отсутствуют, частота дыхания, время вдоха и выдоха, как

иМОВ, полностью определяются па- циентом. Оптимальный режим – PSV (вентиляция с поддержкой давлением) [13]. Врач устанавливает уровень дав- ления поддержки (Psupport), которое создается аппаратом только в ответ на инспираторную попытку пациента, соответствующую чувствительности триггера. При правильно подобранной чувствительности триггера, Pramp, чув- ствительности экспираторного тригге- ра – ETS (expiratory trigger sensitivity), FiO2, PEEP/CPAP отмечается хорошая синхронизация с аппаратом и субъек- тивный комфорт пациентов.

Развитие медицинских технологий движется в сторону создания автома- тизированных систем диагностики и лечения. Аппараты ИВЛ не стали ис- ключением, поскольку на качество вы- бора режима и коррекции параметров вентиляции всегда влияли и будут вли- ять нагрузка и опыт врача [30]. В авто- матизированные системы отлучения от ИВЛ заложен непрерывный мони- торинг и калибровка параметров, что улучшает адаптацию респираторной поддержки потребностям пациента вследствие раннего распознавания по- пыток спонтанных вдохов и возможно- сти прекращения вентиляции [11, 31]. К

26

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

таким режимам относятся: адаптивная поддерживающая вентиляция – ASV (adaptive support ventilation) [14], вен- тиляция со сбросом давления в дыха- тельных путях – APRV (airway pressure release ventilation) [29], пропорцио- нальная вспомогательная вентиляция

–PAV (proportional assist ventilation) [8, 9, 44], вспомогательная вентиляция с нейро-регуляторным механизмом – NAVA (neurally adjusted ventilatory assist) [21, 26], режим SmartCare [31, 40].

Исследования демонстрируют, что использование автоматизированных систем отлучения сократило длитель- ность механической вентиляции – на 10% (95% ДИ от 3% до 16%; I2=0% (р=0,62)), количество трахеостомий и длительность пребывания в ОРИТ на 8% (95% ДИ от 0 до 15%; с умеренной неоднородностью I2=49% (р=0,02)), но не повлияло на продолжитель- ность пребывания пациентов в ста- ционаре, количество повторных инту- баций и потребность в неинвазивной вентиляции легких (НИВ) после эксту- бации [42]. Однако убедительные дан- ные о том, что использование автома- тизированных систем действительно полезно для отлучения от ИВЛ, пока отсутствуют [30, 31, 37, 42].

Критерии готовности пациента к проведению теста со спонтанным дыханием

–Соблюдены общие критерии го- товности к отлучению от ИВЛ (см. выше).

–Проводится вспомогательная

вентиляция легких, при этом сату- рация SpO2≥95% при FiO2≤40%, PEEP 5 см вод. ст., Psupport <15 см

вод. ст.; респираторный индекс PaO2/ FiO2≥200 мм рт. ст.

–Сохранены кашлевой и глота- тельный рефлексы.

–Умеренное количество отделя- емого из дыхательных путей (сана- ция трахеи требуется не чаще 1 раза

в2–3 часа).

Всовременных дыхательных аппа- ратах высокого класса также оценива- ются интегративные показатели спон- танного дыхания, характеризующие способность дыхательной системы обеспечивать внешнюю вентиляцию и газообмен: индекс быстрого поверх- ностного дыхания – RSBI (rapid shallow breathing index,), окклюзионное дав- ление (Р0,1) и отрицательное усилие вдоха – NIF (negative inspiratory force).

RSBI представляет собой отно- шение частоты дыхания пациента (fSPONT) к дыхательному объему (Vt). Данный показатель удобен в расчете, точен, рекомендован к использованию

вклинической практике для определе- ния вероятности успешного прохож- дения теста со спонтанным дыхани- ем [39]. Автоматический расчет RSBI включен в алгоритмы респираторного мониторинга в вентиляторах послед- них поколений. При этом самостоя- тельный расчет RSBI по данным пря- мой спирометрии и значение данного

27

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

28

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

29

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

30

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

кон на 57% (р=0,001) и 53% (р=0,01) соответственно [33]. С физиологиче- ской точки зрения диафрагмальная дисфункция есть не что иное, как невозможность создания диафраг- мой необходимого инспираторного давления для адекватного осущест- вления спонтанной вентиляции [17, 24, 27]. Клинически слабость дыха- тельной мускулатуры проявляется уменьшением дыхательного объема, увеличением частоты дыхания, удли- нением времени вдоха, в целом дис- координацией работы дыхательной мускулатуры и/или участием в акте дыхания вспомогательной дыхатель- ной мускулатуры [1].

Медикаментозная седация про- водится с целью снижения у паци- ентов субъективного дискомфорта, связанного с эндотрахеальной труб- кой, регулярной санацией ротоглот- ки и трахеи, длительным пребыва- нием в постели. При этом наиболее сложную группу в плане отлучения от ИВЛ составляют пациенты с острым респираторным дистресс-синдро- мом (ОРДС), а также пациенты в воз- расте 75–90 лет. Использование при умеренной и тяжелой формах ОРДС прон-позиции, экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) и высокочастотной вентиляции требу- ет более глубокого седативного эф- фекта, а в ряде случаев и миоре- лаксации [47]. Arroliga и соавт. про- демонстрировали, что седативные

лекарственные средства и опиоды применялись у 87%, миорелаксанты

–у 38% пациентов с ОРДС. При этом трудности с отлучением от ИВЛ ис- пытывали пациенты, получавшие се- дативные лекарственные средства и опиоды [5]. У пациентов старческого возраста имеет место так называе- мая саркопения – возрастное сниже- ние силы и массы мышц, что в зна- чительной мере ускоряет развитие атрофии дыхательной мускулатуры и диафрагмы при проведении ИВЛ.

Пути решения проблемы трудно- го и длительного отлучения от ИВЛ

Цель любого протокола, мето- дики отлучения от ИВЛ – восста- новить силу и выносливость дыха- тельных мышц и диафрагмы, чтобы пациент смог дышать самостоятель- но. Для того, чтобы в период прове- дения ИВЛ максимально сохранить спонтанные инспираторные попытки, был разработан и внедрен в клини- ческую практику протокол прерыва- ния седации и отлучения от ИВЛ, ко- торый включает следующие позиции для пациентов, находящихся на ИВЛ более 24 часов:

–ежедневное прерывание седации;

–ежедневный скрининг готовно- сти пациента к проведению теста со спонтанным дыханием;

–раннее внедрение НИВ вместо ИВЛ (особенно у пациентов с гипер- капнией) [15];

31

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

32

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Особую роль в ранней реабили- тации пациентов и быстром перево- де на самостоятельное дыхание игра- ют упражнения на увеличение силы и выносливости дыхательных мышц и адекватная нутритивная поддержка. Упражнения на увеличение силы мышц заключаются в выполнении работы с высокой интенсивностью за короткий промежуток времени. Для увеличе- ния выносливости мышц необходимо увеличивать интервалы, в течение ко- торых выполняется работа с высокой интенсивностью [2]. Методика заклю- чается в смене режима вентиляции (во время ежедневного прерывания седа- ции) с принудительного на принуди- тельно-вспомогательный со снижени- ем количества аппаратных вдохов или

спринудительно-вспомогательного на вспомогательный. Тренировка про- водится при постоянном присутствии медицинского персонала до первых проявлений дискомфорта у пациента, снижения сатурации (SpO2), появле- ния тахипноэ (>30 в мин.), тахикардии. После этого восстанавливаются преж- ние параметры вентиляции, пациенту дается отдых. Такие упражнения могут выполняться до 3–4 раз в день.

Заключение

Процесс отлучения от ИВЛ – один из важнейших и потенциально небез- опасных периодов респираторной поддержки пациентов, особенно при длительно проводимой механической вентиляции. Строгое соблюдение кри-

териев оценки готовности пациента к отлучению от ИВЛ, проведению теста со спонтанным дыханием, снижение глубины седации во время проведе- ния респираторной поддержки, своев- ременно начатая реабилитация сокра- щают сроки механической вентиля- ции, снижают количество осложнений

илетальность, делают переход на са- мостоятельное дыхание более ком- фортным для пациента.

ЛИ Т Е Р А Т У Р А

1.Бабаев М.А. // General Reanimatology. – 2018. – Vol.14. – P.82–103.

2.Завертайло Л.Л., Ермаков Е.А., Семенькова Г.В. и др. // Интенсивная терапия. – 2007. – №3. – С.66–79.

3.Канус И.И., Олецкий В.Э. Респираторная поддержка при дыхательной недостаточности. – Минск, 2013. – С. 360.

4.Сатишур О.Е. Механическая вентиляция лег- ких. – М., 2006. – 287 с.

5.Arroliga A.C., Thompson B.T., Ancukiewicz M., et al. // Crit. Care Med. – 2008. – Vol.36. – P.1083– 1088.

6.Blackwood B., Burns K.E., Cardwell C.R., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2014. – CD006904.

7.Boles J.M., Bion J., Connors A., et al. // Eur. Respir. J. – 2007. – Vol.29. – P.1033–1056.

8.Bosma K.J., Read B.A., Bahrgard Nikoo M.J., et al.// Crit. Care Med. – 2016. – Vol.44. – P.1098–1108.

9.Botha J., Green J., Carney I., et al. // Crit. Care Resusc. – 2018. – Vol.20. – P.33–40.

10.Boutou A.K., Abatzidou F., Tryfon S., et al. // Heart Lung. – 2011. – Vol.40 – P.105–110.

11.Burns K.E., Lellouche F., Nisenbaum R., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2014. – CD008638.

12.Burns K.E.A., Soliman I., Adhikari N.K.J., et al. // Crit. Care. – 2017. – Vol.21. – P.127.

13.Burns K.E.A., Raptis S., Nisenbaum R., et al. // Ann. Am. Thorac. Soc. – 2018. – Vol.15. – P.494–

502.

14. Celli P., Privato E., Ianni S., et al. // Transplant. Proc. – 2014. – Vol.46. – P.2272–2278.

15. Ceriana P., Nava S., Vitacca M., et al. // Pulmonology. – 2019. – Vol.25 – P.328–333.

16. Dos Reis H.F., Almeida M.L., da Silva M.F., et al. // Rev. Bras. Ter. Intensiva. – 2013. – Vol.25. – P.212–217.

33

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

34

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

35

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

36

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

37

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

стем). Реакции, развивающиеся че- рез 4–12 часов после контакта с ал- лергеном, называют отсроченными, поздними.

Замедленные аллергические реак- ции развиваются через 24–72 часа и обусловлены взаимодействием аллер- гена с сенсибилизированными, иммун- ными Т-лимфоцитами – это повышен- ная чувствительность и гиперреактив- ность замедленного типа (туберкулез, дерматиты, инфекционно-аллергиче- ские хронические процессы).

Аллергены – причинные агенты иммунной аллергии. К неинфекци- онным аллергенам относятся: веще- ства растений (пыльца – пыльцевая аллергия, плоды – пищевая аллер- гия); животных и птиц – пищевые ал- лергены (молоко, яйцо, рыба), эпи- дермальные (шерсть, перо); быто- вые аллергены – домашняя пыль (постельные клещи – дерматофа- гоиды, библиотечная пыль, шерсть домашних животных, синтетические изделия и др.); лекарственные и ме- дикаментозные – практически все лекарства и медикаменты; аллерге- ны насекомых (яды и др.); професси- ональные – различные химические вещества, синтетические изделия, лаки, краски, неорганическая и ор- ганическая пыль и др.; пищевые и лекарственные добавки (красители, консерванты и др.) – около 1000.

Инфекционными аллергенами яв- ляются структуры бактерий, грибов,

вирусов и паразитов. Практически все инфекции сопровождаются ал- лергией на эти антигены-аллергены, однако при этом наблюдается и не- достаточность иммунитета [17].

Неспецифические агенты – пол- лютанты (холод, тепло, аэрозоли ве- ществ, выхлопные газы и др.) мо- гут индуцировать и провоцировать неспецифические аллергические реакции.

Неспецифическая, неиммунная аллергия – это повышенные, гипер- чувствительные, гиперреактивные реакции на агенты-индукторы (хо- лод, тепло и др. агенты), которые протекают также, как истинные ал- лергические, и могут их сопрово- ждать или быть самостоятельными (например, холодовая аллергия).

Разнообразие механизмов ал- лергических реакций обусловлива- ет их различные клинические про- явления и фенотипы заболеваний. Поражения любого органа и системы могут иметь аллергическую природу. Часто поражаются покровные тка- ни, так как содержат много тучных клеток. Кожа – крапивницы, отеки Квинке, дерматиты и токсикодермии; слизистые оболочки: носа (риниты), уха (отиты), глаза (конъюнктивиты), трахеи и бронхов, легочной системы (трахеобронхиты, астма, альвеолиты, пневмонии); ЖКТ (гастриты, колиты), мочеполовой системы (циститы, уре- триты и пр.). Эндотелий и в целом

38

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

сосудистая стенка – важные мишени медиаторов аллергии, которые мо- гут индуцировать анафилактический шок, сывороточную болезнь (как на сыворотки, так и на лекарства). Органопатология во многих случа- ях – следствие аллергической ре- акции, которая может быть причиной воспаления любых органов и тканей: эндомиокардиты, гепатиты, панкре- атиты, гломерулонефриты, менин- гиты, невриты, аднекситы и проч. Основой атеросклероза и инсультов, по нашему мнению, служат аллер- гические реакции – замедленные при формировании атерогенных бля- шек и немедленные – при инсультах. Сердечно-сосудистые катастрофы – следствие разных видов аллергиче- ских реакций, нередко на пищевые аллергены.

Все болезни, при которых есть аномальные реакции лейкоцитов (инфильтрация и др.), отражают из- мененную реактивность и зависят от системы иммунитета. Если к ним до- бавить нарушения реакций (актива- ция, угнетение) гуморальных факто- ров иммунитета (комплемента и др.), то окажется, что измененные реак- ции системы иммунитета – повышен- ные и сниженные – являются основ- ными при всех видах клинической патологии (кардиологической, ауто- иммунной, онкологической и проч.). Между тем доминирующей в ней причиной считают микроорганизмы

иинфекции, а также нарушения об- мена из-за вредных воздействий на организм.

Иммунодефицитные болезни, как и аллергия, тоже сопровождают- ся измененной, но часто сниженной иммунной реактивностью, но ино- гда и повышенной, то есть аллерги- ей и аутоаллергией (аутоиммунными болезнями).

Для аллергических заболеваний характерна цикличность течения: пе- риоды относительной или полной ре- миссии сменяются регулярными обо- стрениями. Это во многих случаях обусловлено контактами с соответ- ствующими индукторами заболева- ния и аллергенами. Длительно пер- систирующая аллергия может при- вести к самоподдерживающемуся хроническому воспалению органов и тканей, как обычно и бывает в клини- ческой практике.

Красители пищи и лекарств как иммунопатогены

Среди различных аллергенов и неспецифических индукторов ал- лергии важное место занимают пи- щевые добавки и, в частности, краси- тели [1–3]. Синтетические азокраси- тели – тартразин (Е102), кармуазин (Е122), сансет (110), понсо (Е124), а также белый пигмент титана диоксид (Е171) и другие – разрешены к при- менению [СанПиН 13-10 РБ, 2002]

ипостоянно поступают в организм человека в составе пищевых про-

39

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

40

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

выявлена в 34% случаев (11 чело- век из 32 обследованных), в груп- пе лиц с аллергией – в 44% [3].

При фенотипировании лейкоци- тов крови оказалось, что экспрессия IgE и CD203c повышена у пациентов

саллергическими заболеваниями. При наличии пищевой аллергии количе- ство IgE+CD203c+ базофилов, а также CD203c+ базофилов среди всех IgE+ клеток было выше, чем у обследован- ных контрольной группы (p<0,05).

После ППТ с Т и/или TiO2 наблю- далось как повышение, так и сни- жение экспрессии CD203c и IgE на лейкоцитах: изменения от исход- ного более 30% – в 83% случаев. У всех обследованных степень из- менения количества IgE+CD203c+ базофилов была обратно пропор- циональна исходному их числу (ANOVA: F=20, p=0,0001): при вы-

соком первоначальном значении уровень снижался, при низком – повышался. Выраженность кожных проб с бытовыми, пыльцевыми, пи- щевыми аллергенами прямо кор- релировала с изменением коли- чества IgE+CD203c+ клеток после ППТ с аллергеном (Factorial ANOVA: F=9,6, p=0,01) [4, 5].

3-часовая инкубация цельной крови с 0,001% раствором смеси TiO2, Т, кармуазина, понсо и сансета (FD) в 100% и с 0,01% раствором –

в42% случаев стимулировала се- крецию ИЛ-17 по сравнению с фи- зиологическим раствором (0,9% NaCl), уровень ИЛ-17 увеличивался от 0–14,5 до 1,4–23,2 пг/мл. 0,001% раствор FD стимулировал секрецию ИЛ-17 наравне с конканавалином А (Con A) и превышал таковую в пробе с 0,9% NaCl (рис. 1).

41

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

После 24-часовой инкубации кро- ви с 0,001% раствором Т (в 80%) и

с0,01% раствором Т (в 50%) уве- личивалась секреция ИЛ-17; обе концентрации Т чаще ингибирова-

ли, чем стимулировали секрецию ИФН-γ (в 46–54% против 8% случа- ев соответственно), по сравнению

с0,9% NaCl. 0,01% раствор Т инги- бировал секрецию ИФН-γ, по срав- нению с 0,9% NaCl и Con А (р<0,05) [5]. Таким образом, обнаружена им- муноаллергомодулирующая актив- ность пищевых красителей диоксида титана, тартразина и других в прово- кационных пробах in vivo и в реакци- ях in vitro у больных аллергическими заболеваниями.

Установлено, что диоксид титана и тартразин при пероральной прово- кации, как и раствор смеси диокси- да титана, тартразина, кармуазина, понсо и сансета при орально-фа- рингеальной провокации, вызывают повышение пероксидазной активно- сти ротовой жидкости более чем на 30% у лиц с гиперчувствительностью к пищевым красителям, которая пре- обладает у людей с установленной аллергопатологией и превышает та- ковую у обследованных в контроль- ной группе (p=0,03). Пищевые краси- тели после пероральной провокации изменяют количество IgE+CD203c+ базофилов обратно пропорциональ- но от исходного уровня этих клеток (p=0,0001).

Таким образом, растворы пище- вых и лекарственных красителей

вдопустимых гигиеническими нор- мами концентрациях вызывают не- медленные и замедленные реакции клеток периферической крови in vi- tro и in vivo (в провокационных те- стах), что у больных может служить причиной развития хронической патологии.

Оптимальная и инновационная диагностика аллергии

Диагностика аллергии включа- ет сбор аллергологического анам- неза, клиническое и лабораторное обследование. Основная задача ал- лергоанамнеза – выяснить связь заболевания с действием аллер- генов, провоцирующих факторов и наследственной предрасположен- ностью (наличие аллергии у близ- ких родственников). Выясняют вли- яние окружающей среды на забо- левание (климат, сезонность и др.), бытовых факторов (жилище, кон- такты с животными, птицами, влия- ние косметики и проч.), професси- ональных вредностей, связь с пи- щей, с приемом лекарств. Наличие отягощенного анамнеза и харак- терные клинические признаки для конкретного заболевания, особен- но элементов высыпаний на коже, позволяет заподозрить аллергию. Дополнительными критериями ее могут служить: пароксизмальное, приступообразное течение и бы-

42

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

стро наступающая ремиссия после элиминации провоцирующих аген- тов и аллергенов; эозинофилия кро- ви, мокроты и других биологических жидкостей организма, эффектив- ность антигистаминной терапии.

Любой врач должен уметь по- ставить предварительный диагноз аллергии и при необходимости на- значить адекватную неотложную помощь. После этого необходимо направить больного на консульта- цию к аллергологу, который прово- дит аллергологическое обследова- ние. Оно включает лабораторные тесты и провокационные тесты на больном. Предпочтительно, чтобы лабораторное обследование пред- шествовало кожным и другим про- бам на больном, которые могут вы- звать десенсибилизацию и отрица- тельный лабораторный результат.

Оптимальным и полным лабо- раторным обследованием при им- мунной аллергии является выявле- ние к аллергенам: 1) IgE -антител (иногда IgG) в сыворотке крови и/ или в секретах (слюна и др.); 2) антител, связанных с лейкоцита- ми (базофилы, нейтрофилы, тром- боциты); 3) лимфоцитов, сенсиби- лизированных к аллергену. Только такое полное обследование по- зволяет сделать достоверный вы- вод о наличии аллергии. Все ла- бораторные тесты необходимо ставить после элиминации аллер-

генов и отмены лекарств. Реклама

инедостаточная осведомленность врачей о механизмах аллергии, имевшиеся ранее трудности ис- пользования клеточных методов диагностики привели к тому, что в настоящее время использует- ся лишь определение IgE -антител к аллергенам с помощью дорогих импортных тест-систем. Выявление IgG-антител имеет значение толь- ко при инфекционной и парази- тарной аллергии, но не пищевой. Однако наличие в крови свобод- ных IgE -антител указывает на их из- быток, но не всегда на аллергию. По данным WAO у 20% больных наличие IgE -антител к аллергенам не корре- лирует с клиникой аллергии, а пред- ставление о IgE -зависимости аллер- гии устарело, так как в ней участву- ют иммунные клетки.

Более того, только IgE -антите- ла, будучи связанные с клетками, участвуют в аллергической реак- ции. Но если они связались с ними, то могут не определяться в сыво- ротке крови. Вот поэтому необходи- мо определение антител, связанных с лейкоцитами крови. На поверх-

ности всех гранулоцитов имеются FcεRII, а у аллергиков и FcεRI – то

есть низко- и высокоаффинные ре- цепторы для IgE, а также FcγRI для IgG, которые могут связывать эти иммуноглобулины, то есть антитела, а последние после связывания ал-

43

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

44

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Положительные лабораторные тесты позволяют точнее ориентиро- ваться в необходимости конкретных кожных проб или других провокаци- онных тестов (интраназальных, инга- ляционных), доказывающих наличие аллергии на конкретный аллерген. Последнее особенно необходимо для решения вопроса об иммуноте- рапии больного этим аллергеном.

Выявление лейкоцитарных био- маркеров фенотипов и эндотипов аллергического ринита и астмы по- сле клинически бессимптомных орально-фарингеальных провокаци- онных тестов

Эти тесты ставятся после элими- нации аллергенов, на которые ука- зывают положительный анамнез и лабораторные тесты.

Нами разработаны [33–36, 41] новые диагностические провока- ционные тесты с низкими клиниче- ски бессимптомными дозами аллер- гена, основанные на определении прироста уровней биомаркеров ал- лергической реакции: триптазы, эо- зинофильного катионного белка, ми- елопероксидазы, ионов калия в на- зальной и ротовой жидкостях, что позволяет выявлять гиперчувстви- тельность лейкоцитов к аллергену как диагностический критерий ал- лергических заболеваний – ринита и астмы [33–36, 41].

Увеличение уровня триптазы в на- зальной жидкости после провокаци-

онного теста с низкими дозами ал- лергена на 5% и более (р<0,05)

всовокупности с наличием IgE -антител в крови служит критери- ем триптаза-зависимого эндотипа и IgE -опосредованного базофиль- но-тучноклеточного фенотипа ри- нита [35].

Повышение уровня миелоперок- сидазы в назальной жидкости у па- циентов с аллергическим ринитом после провокационного назального теста с низкой дозой аллергена кле- ща Dermatophagoides pteronyssinus

на 15% и более (р<0,05) является критерием миелопероксидаза-за- висимого эндотипа аллергического воспаления. Оно подтверждает на- личие гиперчувствительности ней- трофилов слизистой оболочки к ал- лергену, то есть развитие нейтро- фильного фенотипа ринита [36].

Прирост уровня эозинофильного катионного белка (ЕСР) в назальной жидкости после воздействия аллер- гена на 10% и более (р<0,05) служит маркером активации и дегрануляции эозинофилов. Определение ЕСР

вназальной жидкости после данно- го провокационного назального те- ста рекомендуется использовать для определения ЕСР-эндотипа ри- нита и для диагностики эозинофиль- ного фенотипа [35].

Разработан клинически бессим- птомный провокационный ораль- но-фарингеальный тест с низкими

45

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

46

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

47

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

48

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

ми такого рода для иммунотерапии атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита.

По составу и используемым до- зам аллергенов пероральные низко- дозовые аллерговакцины представ- ляют собой комплексные лекарствен- ные средства и не имеют зарубежных аналогов. В проведенных доклиниче- ских, клинических и пострегистраци- онных исследованиях аллерговакцин доказано формирование перораль- ной толерантности к очень низким до- зам (нанограммы) аллергенов, близ- ким к тем, которые пациент вдыхает

вестественных условиях, что изменя- ет существующее в мировой практи- ке представление об эффективности только высоких доз пероральных ал- лергенов, превышающих в 5–100 раз парентеральные [6–9].

Механизм действия перораль- ных низкодозовых аллерговакцин заключался в снижении уровня IgE -антител и повышении уровней им-

муносупрессивных цитокинов IL-10 и TGF -β в сыворотке крови на ран- них этапах лечения.

Пероральные низкодозовые ал-

лерговакцины уменьшали симптомы астмы, снижали потребность в β2-а- гонистах короткого действия, уве- личивали число дней без симпто- мов астмы, уменьшали число обо- стрений астмы, повышали уровень контроля над заболеванием и каче- ство жизни пациентов. При аллер-

гическом рините аллерговакцины АВ-1П, АВ-2П уменьшали симптомы ринита, снижали потребность в ан- тигистаминных лекарственных сред- ствах и интраназальных глюкокор- тикостероидах [6–9].

Дополнительными преимущества- ми пероральных низкодозовых ал- лерговакцин являются относительно дешевая стоимость курса лечения (в 4,3 раза ниже стоимости аллергенов для подкожной аллергенспецифиче- ской иммунотерапии и в 14 раз ниже

сучетом пребывания пациента в ста- ционаре), возможность амбулатор- ного применения аллерговакцин, бо- лее высокая безопасность лечения в сравнении с парентеральными ме- тодами иммунотерапии [9].

Применение таких пероральных аллерговакцин, в которые входит комплекс причинных аллергенов, позволит оздоровить многих боль- ных аллергией. Их широкое вне- дрение для лечения астмы и рини- тов исключает необходимость за- купки дорогостоящих импортных фармпрепаратов. Но опять-таки, кто их внедрит в аллергопракти- ку в Беларуси? Импортные, доро- гие и менее эффективные продви- гают соответствующие фирмы, а отечественные – некому.

Эффективность комбинирован- ных методов иммунотерапии боль- ных атопической бронхиальной астмой

49

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Нами разработаны комбиниро- ванные методы, сочетающие им- мунотерапию атопической БА и применение ингаляционных корти- костероидов (ИГКС), оценена их эффективность.

Объектом исследования были 100 больных атопической и смешан- ной (атопической и неспецифиче- ской) БА легкой и средней степени тяжести в возрасте 16–63 лет, полу- чавшие только АСИТ; АСИТ и ауто- серотерапию (АС); АСИТ в сочета- нии с лечением иГКС или кромогли- катом натрия.

Результаты показали, что для ле- чения атопической БА легкой степе- ни тяжести предлагается сочетать АСИТ с одновременным проведени- ем аутосеротерапии. Однако для те- рапии атопической БА средней тя- жести наиболее эффективным ока- залось комбинированное лечение АСИТ и ингаляционными кортикосте- роидами (будесонидом).

Применение предложенных комбинированных методов имму- нотерапии атопической БА привело

кдостоверному улучшению обще- го состояния пациентов, снижению частоты обострений бронхиальной астмы, уменьшению ночных при-

ступов удушья, снижению потреб- ности в β2-агонистах и к повыше- нию качества жизни больных. Во всех группах наблюдали длитель- ный период ремиссии.

Лечение больных АСИТ как моно- терапией, так и в сочетании с аутосе- ротерапией, будесонидом и кромог- ликатом натрия улучшало функции внешнего дыхания больных атопи- ческой БА, снижало коэффициент бронхообструкции и уменьшало ва- риабельность пиковой скорости вы- доха в течение суток.

Определены величины матери- альных расходов на лечение атопи- ческой БА легкой и средней степе- ни тяжести с учетом затрат государ- ственных и личных средств больного на основе комплексного анализа распространенности болезни, эпи- демиологических, социальных и экономических особенностей реги- она. Стоимость прямых затрат на лечение одного больного атопиче- ской БА легкой и средней степени тяжести в течение года. Расходы на лечение одного больного БА моно- терапией АСИТ оказались сопоста- вимыми с расходами на комбиниро- ванное лечение АСИТ с аутосероте- рапией и будесонидом.

Проанализирована экономи- ческая эффективность различных способов иммунотерапии атопи- ческой БА методами «стоимость – эффективность» и «стоимость – польза». Самые высокие затраты на один бессимптомный день были при лечении АСИТ и кромогликатом на- трия – 1,08 $. Наименьшие затраты на один бессимптомный день были

50

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

51

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

233)% p<0,001, что может указывать на возникшую анергию в связи с по- стоянным курением.

Уобследованных пациентов

сХОБЛ и БА+ХОБЛ выявлены при- знаки дисфункции системы иммуни- тета и вторичного иммунодефицита, что позволило выделить иммуноде- фицитный фенотип ХОБЛ [22], кото- рый соответствовал клиническому бронхитическому. Обнаружено сни- жение количества естественных кил- леров CD16+CD56+; снижение экс- прессии на лимфоцитах CD71+ ре- цептора для трансферрина, более сильно выраженное в группе ХОБЛ (р=0,045); снижение экспрессии CD95+ – Fas-рецептора; снижение количества CD8+ клеток в группе БА+ХОБЛ (р=0,001). Обнаружено по- вышение количества В-лимфоцитов (CD22) у пациентов с БА+ХОБЛ по сравнению с группой ХОБЛ.

Выявлено значительное повышение уровней ИЛ-1β и TGF -β в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ, в том чис- ле с БА+ХОБЛ. В группе пациентов со значительным снижением уровня лимфоцитов ЕК (<70%) одновремен- но наблюдали выраженное сниже- ние лимфоцитов с активационными маркерами CD25+, CD69+ (больные ХОБЛ), CD71+, CD95+ (в обеих груп- пах), повышение экспрессии HLA- DR+ (группа БА+ХОБЛ) и увеличение количества Т-хелперов CD4+ в этой же группе [22–24].

Охарактеризован иммунологиче- ский фенотип у пациентов с сочета- нием БА и ХОБЛ, при котором пока- затели иммунного статуса пациентов существенно отличались от ХОБЛ, что указывает на различие иммуно- логических фенотипов этих заболева- ний. В группе БА+ХОБЛ наб-людали снижение уровня CD8+ клеток 21,6 (12,5; 24,3)% по сравнению с группой ХОБЛ 31 (23,9; 36,2)% (р=0,001) и группой сравнения, повышенное ко- личество В-лимфоцитов CD22+ 18,5 (10,1; 24,7)% по сравнению с группой ХОБЛ 9,8 (2,7; 22,2)% р=0,033 повы- шение уровня IgG 8,6 (7,7; 9,7) мг/ мл и значительное повышение уров- ня общего IgE 250 (154; 549) МЕ/мл

всыворотке крови, а также больший процент пациентов с низким уров- нем ЕК CD16+CD56+, чем в группе ХОБЛ (р=0,008).

Впервые выделен аутоиммунный фенотип ХОБЛ, эквивалентный кли- ническому эмфизематозному [22]. Выявление аутоантител к эластину, коллагену 1-го и 4-го типа служит до- полнительным методом диагностики эмфиземы легких и является био- маркером эмфиземы и ХОБЛ. У па- циентов ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести с эмфиземой при обострении обнаружены аутоантите- ла к эластину (83% пациентов), кол- лагену 1-го типа (97%) и коллагену 4-го типа (70% пациентов). У паци- ентов БА с эмфиземой при обостре-

52

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

53

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

54

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Убольшинства больных аллергией наступают стойкие ремиссии без ле- карств, у других – улучшение. При недостаточной эффективности од- ного курса проводится повторный через 3–12 месяцев. После курсов аутосеротерапии обнаружено сниже- ние уровня IgE -антител [12].

Клиническая эффективность мультиточечной внутрикожной ау- тосеротерапии (АСТ) и аутосероги- стаминотерапии (АСГТ) у больных с пыльцевой аллергией [26–32].

Разработаны и внедрены инструк- ции по применению АСТ и АСГТ [26, 27]. В исследовании приняло участие 34 человека с пыльцевой аллергией.

У14 человек клиника поллиноза со- провождалась симптомами БА.

Впервый сезон полинации боль- ные получали только фармакотера- пию (ФТ). Во второй год наблюдения – предсезонно курс аутосеротерапии. АСТ проводилась предсезонно, за 2 недели до предполагаемого обо- стрения. Аутосыворотку, получен- ную после провокации, вводили еже- дневно, внутрикожно, в нарастаю- щей дозировке и по схеме, начиная с 0,1 до 0,6 мл в 1–3 точки курсом по 10–14 инъекций.

Динамика риноконъюнктиваль- ных проявлений поллиноза. После курса лечения суммарный индекс T5SS симптомов риноконъюнкти- вита значимо снизился с 11,5 бал- ла в предыдущем году (до АСТ) до

9,5 балла. У пролеченных больных уменьшалась ринорея, чихание, за- ложенность носа, зуд в области носа и глаз.

После курса АСТ уменьшилось число больных с выраженными сим- птомами риноконъюнктивита, а чис- ло пациентов с умеренными прояв- лениями риноконъюнктивита после АСТ увеличилось.

Динамика симптомов БА [28]. Исходно, до лечения, у 14 человек

спыльцевой БА астма имела некон- тролируемое течение (средний балл АСТ-теста (Asthma Control Test) со- ставил 15, после лечения у 9 чело- век (64,3%) он повысился до 20 бал- лов (частично контролируемое тече- ние)). После курса АСТ увеличилось число пациентов с контролируемым

течением БА, больные реже исполь- зовали быстродействующие β2-аго- нисты для купирования приступов удушья, отмечали улучшение сна, снижение частоты затрудненного дыхания, что доказывает профилак- тическое, противорецидивное дей- ствие АСТ при пыльцевой БА.

Потребность в использовании лекарств. В группе пациентов, про- леченных аутосывороткой, стати- стически значимо снизилась по- требность в использовании декон- гестантов (р<0,01) и кромонов.

После курса предсезонной АСТ, у пациентов с риноконъюнктиви- том потребность в использовании

55

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

ЛС снизилась на 32,4%, у пациен- тов с сочетанием риноконъюктиви- та и БА – на 26,3%.

Входе исследования были по- лучены данные, свидетельствую- щие о более высокой эффективно- сти комплексного лечения поллино- зов с использованием аутологичной сыворотки.

Вто же время использование традиционной ФТ является эффек- тивным методом подавления острых симптомов поллинозов, однако тре- буется постоянное (в течение всего периода обострения) применение лекарственных средств, что созда- ет фармакозависимость у больно- го. Становится очевидной необходи- мость использования дополнитель- ных эффективных методов лечения, одним из которых является АСТ.

Очевидна целесообразность про- ведения предсезонного курса АСТ,

эффективность которого связана

сналичием в аутосыворотке меди- аторов аллергии (гистамин, серото- нин, гепарин, простагландины, ци- токины, тромбоцитактивирующий фактор, IgE) и высоким содержани- ем IgE -антител. После ее введения в период ремиссии возможно фор- мирование антиидиотипических ан- тител. Следовательно, АСТ можно отнести к методам специфической и неспецифической иммунотера- пии, модулирующей иммунный ответ. Применение АСТ в лечении поллино-

зов является патогенетически обо- снованным методом, позволяющим снизить клинические проявления за- болевания и потребность пациентов в использовании ЛС.

Таким образом, использование внутрикожной аутосеротерапии как метода предсезонной профилакти- ки поллинозов увеличивает эффек- тивность лечения риноконъюнкти- витов (р<0,001) и пыльцевой астмы (р=0,02) по сравнению с моноте- рапией симптоматическими лекар- ственными средствами, ее приме- нение приводит к снижению потреб- ности в лекарственных средствах как у больных с риноконъюнктиви- том, так и у пациентов с пыльце- вой бронхиальной астмой, а высо- кая эффективность и доступность аутосеротерапии позволяют ши- роко использовать данный ме- тод лечения у пациентов, кото- рым не проведена предсезонная специфическая иммунотерапия пыльцевыми аллергенами.

Клиническая эффективность внутрикожной аутосерогистаминоте- рапии (АСГТ) у больных с пыльцевой аллергией [31, 32].

Обследованы 34 человека с пыль- цевой аллергией. У 15 человек кли- ника поллиноза сопровождалась симптомами БА.

Впервый сезон полинации боль- ные получали только фармакотера- пию (ФТ). Во 2-й год наблюдения –

56

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

предсезонно курс аутосерогиста- минотерапии. Курс АСГТ больным второй группы начинали предсезон- но, за 2 недели до предполагаемо- го обострения. После получения ау- тологичной сыворотки для усиления десенсибилизирующего эффекта к ней добавляли 0,1% раствор гиста- мина дигидрохлорида до конечной концентрации 0,01%. Полученную смесь вводили внутрикожно, еже- дневно, в течение 14 дней, по схе- ме аутосеротерапии. По окончании основного 14-дневного курса вводи- ли поддерживающую дозу аутосыво- ротки с гистамином 0,3 мл внутри- кожно 1 раз в 3 недели вплоть до на- чала сезона поллинации.

Таким образом, комбинация фармакотерапии с аутосерогиста- минотерапией снижает симпто- мы риноконъюнктивита (р<0,001)

ипыльцевой бронхиальной астмы (р<0,001) в большей степени, чем монофармакотерапия.

Аутосерогистаминотерапия, ис- пользуемая у больных с поллино-

зом, приводит к увеличению уров- ней ИФН-γ (р<0,001), ИЛ-10 (р<0,01)

иTGF-β1 (р<0,01), снижению уровня ИЛ-4 (р<0,05), а также к снижению уровня сывороточного IgE (р<0,01), что может быть подтверждением ее десенсибилизирующего эффекта.

Установлено, что лечение полли- нозов с использованием АСГТ ока- зывает иммуномодулирующее воз-

действие на клетки системы им- мунитета и приводит показатели цитокинов к среднепопуляционным значениям здорового человека: ис- ходно сниженные показатели уве- личивались, исходно повышенные – снижались [31, 32].

Сучетом выявленных иммуноло- гических изменений, установлено, что при лечении пациентов с полива- лентной сенсибилизацией к пыльце- вым и бытовым аллергенам предпо- чтение следует отдавать аутосероги- стаминотерапии, комбинируя ее при необходимости с фармакотерапией.

Итак, АСГТ и АСТ вызывают без- лекарственную ремиссию пыльце- вой аллергии большинства больных

имогут комбинироваться с фарма- котерапией, необходимость которой существенно уменьшается и может исключаться. У большинства боль- ных снижается уровень IgE -антител к аллергенам и уровень проаллерги- ческих цитокинов. АСГТ более эф- фективна, чем АСТ.

Аутосерогистаминотерапия при крапивницах [14–16, 18]. При ле- чении крапивниц обычно приме- няют антигистаминные препараты. Однако при хронических крапив- ницах они вызывают временный эффект. При хронической спон- танной крапивнице АСГТ умень- шала активность и симптомы за- болевания, потребность в исполь- зовании лекарственных средств,

57

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

58

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020